1998 Fiscal Year Annual Research Report
presenilin-1の機能とタウ異常リン酸化に関する研究
Project/Area Number |
09670987
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Research Institution | Osaka University |
Principal Investigator |
工藤 喬 大阪大学, 医学部, 助手 (10273632)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中村 祐 大阪大学, 医学部, 助手 (70291440)
武田 雅俊 大阪大学, 医学部, 教授 (00179649)
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Keywords | アルツハイマー病 / プレセニリン / 小胞体 / ストレス |
Research Abstract |
プレセニリンlは、家族性アルツハイマー病の原因遺伝子として注目されているが、そのアルツハイマー病の病態メカニズムへの関与や生理的意義については未だ未知の部分が多い。プレセニリンlは主に小胞体に局在があると言われており、小胞体に負荷されるストレスに対するプレセニリンlの反応は、アルツハイマー病の病態解明に大きなヒントを与えてくれると考えられる。我々は、これまで砂ネズミを用いた虚血実験を行い虚血後の海馬でプレセニリンlが誘導され、しかもその誘導は虚血耐性な部分ほど強いことを示した。今回は、変異ブレセニリンlと野生型との小胞体に対するストレス反応性を比較した。293T細胞に変異プレセニリンlA246Eまたは野生型のcDNAをリポフェクション法を用いてトランスフェクションし、3日の培養の後、小胞体へのストレスとしてカルシウムイオノファ(A23187;0.01-5μM)またはtunicamycin(0.01-10μg/ml)を添加し、12時間インキュベーターで培養した。細胞からRNAを調整し、小胞体ストレスの指標としてGRP78のmRNAの発現についてNorthen blottingにて検討した。野生型発現細胞では小胞体ストレスに対しGRP78の誘導が認められたが、変異プレセニリンl発現細胞ではこの反応が抑制されていることが示された。GRP78の発現は、小胞体に何らかのストレスが加わりunfoldedな蛋白が小胞体に蓄積されたときのunfoldedproteinresponseで起こると考えており、変異型プレセニリンlが発現していると、この反応が阻害されていること示唆された。この変異型プレセニリンlによる小胞体のストレス感受性の変化が、アルツハイマー病でみられるアミロイド代謝の変化をもたらしたり、中枢神経変性をもたらす可能性がある。
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[Publications] H.Tanimukai et al: "Alzheimer-associated presenilin 1 gene is induced gerbil hippocampus after transient ischemia" Mol.Brain.Res.54. 212-218 (1998)
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[Publications] H.Tanimukai et al: "Regional distribution of presenilin 1 mRNA in the embryonic rat brain:comparison with β-amyloid precursor protein mRNA localization" Neuroscience. in press.
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[Publications] H.Tanimukai et al: "Presenilin-2 mutation and polymorphism in Japanese Alzheimer patients" Clin.Chem.Acta. in press.
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[Publications] T.Kurumatani et al: "White matter changes in the animal brain under chronic cerebral hypoperfusion" Stroke. 29. 1058-1062 (1998)
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[Publications] Y.Ikura et al: "Levels of tau phosphorylation at different sites in Alzheimer disease brain" Neuroreport. 9. 2375-2379 (1998)
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[Publications] 工藤 喬 他: "第6回アルツハイマー病お呼び関連疾患に関する国際会議" 老年精神医学誌. 9. 1407-1409 (1998)
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[Publications] 工藤 喬 他: "精神科ケースライブラリーVII" 高齢者の精神障害, 346 (1998)