1997 Fiscal Year Annual Research Report
クッシング病下垂体腺腫の糖質ステロイド抵抗性POMC発現に関わる遺伝子異常の解明
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09671016
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Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Hirosaki University |
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Principal Investigator |
須田 俊宏 弘前大学, 医学部, 教授 (30075452)
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| Keywords | クッシング病 / 下垂体腺腫 / プロオピオメラノコルチン / プロトオンコジーン / 遺伝子異常 / コルチコトロピン放出因子 / コルチコトロピン放出因子受容体 |
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| Research Abstract |
本研究代表者は長年,下垂体腺腫の中で最も難病であるクッシング病の病態生理および新たな診断法・治療法について研究してきた.正常なACTH分泌細胞と同病の腺腫細胞の生物学的相違を明らかにし,その原因となる遺伝子異常を解明することが今回の研究課題の目的である.以下に主な研究実績を記す.
1.本研究代表者らは,正常下垂体ACTH分泌細胞のCRF受容体遺伝子発現が,CRFによりdown-regulateされることを既に見いだしていたが(Endocrinology,137:1758,1996),クッシング病の腺腫細胞では,逆に同遺伝子発現がCRFにより増強されることを新たに見いだした(本様式の発表論文;J.Chin.Endocrinol.Metab,1997).この事実は,腫瘍クローンの発生後に同細胞からのACTH分泌が正常細胞に比しdominantとなる過程に寄与していると考えられる.
2.desmopressin(バゾプレシンV2受容体アゴニスト)に対する正常ACTH分泌細胞とクッシング病腺腫細胞の反応性の相違を利用し,同病の新たな診断法とその基準を提唱した(本様式の発表論文;Endocrine J.,1997).
3.クッシング病腺腫細胞と正常ACTH分泌細胞の最も本質的な差異と考えられる糖質ステロイド抵抗性POMC発現に関して,クッシング病腺腫細胞では正常ACTH分泌細胞と異なりプロトオンコジーンc-fosの発現に糖質ステロイド抵抗性を見いだした.これにより,c-fosはPOMC遺伝子の転写因子として働くことから,c-fos発現の糖質コルチコイド抵抗性がPOMCの糖質コルチコイド抵抗性に結び付く可能性を示した.さらに,クッシング病腺腫のc-fos遺伝子を解析し,somatic mutationを見いだした(第70回日本内分泌学会学術総会にて発表,論文未発表).
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[Publications] Sakai,Y.,: "Corficotropin-releasing factor up-regulates its own receptor gene expression in corticotropic adenoma cells in vitro" J.Clin.Endocrinol.Metab.82・4. 1229-1234 (1997)
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[Publications] Sakai,Y.: "Desmopressin stimulation test for diagnosis of ACTH-Dependent Cushing's syndrome" Endocrine J.44・5. 687-695 (1997)
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[Publications] 酒井陽子: "ラット下垂体前葉におけるCRF受容体とPOMCの遺伝子発現に対するCREBの関与" ACTH Related Poptides. 8・1. 31-36 (1998)
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[Publications] 酒井 謙: "血漿ACTHが高値を示した続発性副腎不全の一例" ACTH Related Poptides. 8・1. 267-271 (1998)
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[Publications] Tozawa,F.,: "Saireito (a Chinese herbal drug) decreases inhibitory effect of prednisolone and accelerates the recovery of rat hypothalamic-pitutary-adrenal axis" Endocrine J.45・1. 69-74 (1998)
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[Publications] Sakai,K.,: "The genomic organization of the human corticotropin releasing factor type-1 receptor" Gene. (in press). (1998)
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[Publications] 堀場伸郎, 須田俊宏(分担執筆): "「ストレスとホルモン」中のプロオピオメラノコルチン(POMC)遺伝子の発現制御" 学会出版センター, 245(37-50) (1997)
