1997 Fiscal Year Annual Research Report

スルフアニル尿素受容体によるATP感受性K^+チャネル調節機構の解明

Research Project

Project/Area Number	09671025
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Research Institution	Akita University
Principal Investigator	稲垣暢也秋田大学, 医学部, 教授 (30241954)
Keywords	スルホニル尿素 / ATP感受性Kチャネル / ATP / イオンチャネル / 膵β細胞 / インスリン
Research Abstract	申請者らは膵β細胞のATP感受性K(KATP)チャネルがKir6.2とABCスーパーファミリーに属するスルホニル尿素(SU)受容体SUR1の2つのサブユニットの複合体であること(Inagaki, et al. Science 270:1166,1995)、さらに心筋・骨格筋のKATPチャネルがKir6.2と新たなスルホニル尿素受容体SUR2の複合体であることを明らかにした(Inagaki et al.,Neuron 16:1011,1996)。平成9年度には、SUR1に対する抗体を作成の後、SUR1の2つのヌクレオチド結合ドメイン(NBF‐1,-2)に対するATPの結合をフォトラベル法を用いて検討し、ATPがNBF-1に高親和性に結合すること、MgADPがNBF‐2に作用することによってATPのNBF-1に対する結合を阻害することが明らかにした(Ueda et., J.Biol.Chem.272:22983,1997)。したがって、ATPがKATPチャネルを閉鎖し、MgADPが開口するメカニズムとして2つのNBFの拮抗作用が示唆された。次に、膵β細胞のKATPチャネルがkir6.2とSUR1のヘテロ8量体の構造をとる可能性を示した(Inagaki et al.FEBS Lett,409:232,1997)。さらに、家族性の持続性高インスリン性低血糖症の家系でKir6.2の遺伝子異常が存在することを報告した(Nestorowicz et a1.Diabetes 46:1743,1997)。kir6.2のdominant negative fromを過剰発現させ膵β細胞のKATPチャネルの機能を破壊したトランスジェニックマウスを作成した。このマウスは新生児期には膵ラ氏島の形態は正常でむしろ低血糖を呈したが、その後次第に膵β細胞のアポトーシスが起こり糖尿病を発症した(Miki,T.,et al,Proc Natl,Acad.Sci,USA,94:11969,1997)。したがって、KATPチャネルが糖代謝異常の発症に重要であるだけでなく膵ラ氏島の発生・分化にも重要であることが明らかになった。

Research Products
(8 results)

All Other

All Publications (8 results)

[Publications] Inagaki,N., Gonoi,T., et al..: "Subunit stoichiometry of the pancreatic β-cell ATP-sensitive K^+ channel" FEBS Lett.409. 232-236 (1997)
[Publications] Yoshitomi,H., Inagaki,N., et al.: "Involvement of MAP kinase/c-fos signaling in the inhibition of cell growth by somatostatin in insulin-derived cells." Am, J. Physiol.272. E769-774 (1997)
[Publications] Ueda,K., Inagaki,N., et al.: "MgADP antagonism to Mg-independent ATP binding of the sulfonylurea receptor SUR1." J. Biol. Chem.272. 22983-22986 (1997)
[Publications] Nestorowicz,A., Inagaki,N., et al.: "A nonsense mutation in the inward rectifier potassium channel gene, Kir6.2,is associated with familial hyperinsulinism." Diabetes. 46. 1743-1748 (1997)
[Publications] Miki,T., Inagaki,N., et al.: "Abnormalities of pancreatic islets by targetted expression of dominant-negative K_<ATP> channel." Proc. Natl, Acad. Aci, USA.94. 11969-11973 (1997)
[Publications] Kotake,K., Inagaki,N., et al.: "Noc2:a putative zinc finger protein involved in exocytosis in endocrine cells." J. Biol. Chem.272. 29407-29410 (1997)
[Publications] 五ノ井透、稲垣暢也、清野進: "ATP感受性K^+チャネル. 分子糖尿病学の進歩1996-基礎から臨床まで-" 矢崎義雄監、渥美義仁門脇孝、春日雅人、清野進編、金原出版、東京、, 227(17-23) (1997)
[Publications] 稲垣暢也、五ノ井透、清野進: "スルホニール尿素受容体とATP感受性K^+チャネル.糖尿病学1997" 小坂樹徳、菊地方利編、診断と治療社、東京、, 237(31-44) (1997)

1997 Fiscal Year Annual Research Report

スルフアニル尿素受容体によるATP感受性K^+チャネル調節機構の解明

Principal Investigator

稲垣 暢也 秋田大学, 医学部, 教授 (30241954)

Research Products

[Publications] Inagaki,N., Gonoi,T., et al..: "Subunit stoichiometry of the pancreatic β-cell ATP-sensitive K^+ channel" FEBS Lett.409. 232-236 (1997)

[Publications] Yoshitomi,H., Inagaki,N., et al.: "Involvement of MAP kinase/c-fos signaling in the inhibition of cell growth by somatostatin in insulin-derived cells." Am, J. Physiol.272. E769-774 (1997)

[Publications] Ueda,K., Inagaki,N., et al.: "MgADP antagonism to Mg-independent ATP binding of the sulfonylurea receptor SUR1." J. Biol. Chem.272. 22983-22986 (1997)

[Publications] Nestorowicz,A., Inagaki,N., et al.: "A nonsense mutation in the inward rectifier potassium channel gene, Kir6.2,is associated with familial hyperinsulinism." Diabetes. 46. 1743-1748 (1997)

[Publications] Miki,T., Inagaki,N., et al.: "Abnormalities of pancreatic islets by targetted expression of dominant-negative K_<ATP> channel." Proc. Natl, Acad. Aci, USA.94. 11969-11973 (1997)

[Publications] Kotake,K., Inagaki,N., et al.: "Noc2:a putative zinc finger protein involved in exocytosis in endocrine cells." J. Biol. Chem.272. 29407-29410 (1997)

[Publications] 五ノ井 透、稲垣暢也、清野 進: "ATP感受性K^+チャネル. 分子糖尿病学の進歩1996-基礎から臨床まで-" 矢崎義雄 監、渥美義仁 門脇 孝、春日雅人、清野 進編、金原出版、東京、, 227(17-23) (1997)

[Publications] 稲垣暢也、五ノ井 透、清野 進: "スルホニール尿素受容体とATP感受性K^+チャネル.糖尿病学1997" 小坂樹徳、菊地方利編、診断と治療社、東京、, 237(31-44) (1997)

稲垣暢也秋田大学, 医学部, 教授 (30241954)

[Publications] 五ノ井透、稲垣暢也、清野進: "ATP感受性K^+チャネル. 分子糖尿病学の進歩1996-基礎から臨床まで-" 矢崎義雄監、渥美義仁門脇孝、春日雅人、清野進編、金原出版、東京、, 227(17-23) (1997)

[Publications] 稲垣暢也、五ノ井透、清野進: "スルホニール尿素受容体とATP感受性K^+チャネル.糖尿病学1997" 小坂樹徳、菊地方利編、診断と治療社、東京、, 237(31-44) (1997)