エンドセリンによるアポトーシス制御調節に関する細胞内情報伝達および分子機構

1997 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09671035
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 七里 眞義 東京医科歯科大学, 医学部, 助手 (10206097)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 平田 結喜緒 東京医科歯科大学, 医学部, 助教授 (50135787)
• Keywords: エンドセリン / アポトーシス / 血管内皮細胞 / 線維芽細胞 / ジーン・ターゲティング

Research Abstract

申請者らはこれまでエンドセリンの病態生理学的役割、エンドセリンによる細胞増殖作用とその細胞内機序などを研究してきた。本研究により、エンドセリン-1などの血管作動物質が血管内皮細胞においてオートクリン/パラクリン・アポトーシス生存因子であることを見いだした。培養ラット血管内皮細胞、線維芽細胞を用い、種々の方法([i]NP-40lysis法によるnucleosomal ladderの検出[ii]抗single-stranded DNA抗体による免疫組織化学[iii]TUNEL法[iv]propedium iodide染色によるFACS解析)にてアポトーシスを評価した結果、以下の成績を得た。分化した動物細胞におけるジーンターゲティング法(promoterless neo法)により作成したc-myc欠失細胞株を用いて、c-myc遺伝子がpreproendothelin-1遺伝子を2相性に制御することを見出した(Endocrinology1997:138;4584-4590)。血清除去後アポトーシスは血管内皮細胞においてもc-myc依存性である。一酸化窒素などの血管拡張性因子も血管内皮・血管平滑筋におけるアポトーシスを惹起する。また、エンドセエリン、アドレノメデュリンは内皮細胞のアポトーシスを強力に抑制する(Circulation 1998 in press;Endocrinology1997;138:2615-2620)。エンドセリン‐1は血管内皮細胞における強力なオートクリン/パラクリン・アポトーシス生存因子である(Hypertesion1997:30;1198-1203)。その作用はET_B受容体を介する(J Cardiovasc Pharmacol 1998 in press)。

Research Products

• [Publications] KtoH, Shichiri M et al: "Adrenomedullin as an autocrine/paracrine apoptosis survival tactor try rat endothe lialcells." Endocrinology. 138. 2615-2620 (1997)
• [Publications] Shichiri M.et al: "Biphasic regulation of the preproendothelin-1 gene by c-Myc" Endorinology. 138. 4584-4590 (1997)
• [Publications] Shichiri M.et al: "Endothelin-1 as an autocrine/paracrine aportosis survival toctor for endothelial cells" Hypertension. 30. 1198-1203 (1997)
• [Publications] 七里眞義ら: "血管内皮細胞におけるエンドセリンのアポトーシス制御調節作用" 血管. 4. 215-220 (1997)
• [Publications] 加藤博樹, 七里眞義: "血管内皮細胞のアポトーシスとその制御" 血管と内皮. 7. 340-345 (1997)
• [Publications] Iwashina M, Shichiri M et al: "Transtection of inducible nitric pxide synthase gene causes apoptosis in vascular smooth muscle cells" Circulation. in press. (1998)
• [Publications] Shichiri M et al: "Endothelin-1 is a potent survival Factor For C-Myc-depenctent apoptosis" Molecular Endocrinology. 12. 172-180 (1998)
• [Publications] Shichiri M.et al.: "ET_B-recepter-mediated suppression of endothelial apoptosis" Journal of Cardiovascular Pharmiacology. in press (1998)