膵β細胞における糖毒性の分子機構:ディファレンシャルディスプレイ法による解析

1997 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09671038
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Research Institution: Shinshu University
• Principal Investigator: 相澤 徹 信州大学, 医学部, 助教授 (90150896)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山内 恵史 信州大学, 医学部, 講師 (30191191)
• Keywords: 膵β細胞 / インスリン / 糖尿病 / 糖毒性

Research Abstract

膵β細胞からのインスリン分泌のメカニズムについて精力的に研究を続行した。
特にブドウ糖毒性について、自然発症糖尿病モデル動物(Goto-Kakizakiラット)やトランスジェニックの手法で作製した糖尿病モデル動物(膵グルコキナーゼとIRS-1のダブルノックアウトマウス)について新たな知見が数多く見いだされた。前者においては出生直後から高血糖の出現するNIDDMモデルであるが、β細胞に内在するブドウ糖感知機構の障害あると考えられている。この動物でインスリン治療前後にβ細胞機能を詳細に検討したところ、インスリン治療によって血糖が下がるとむしろβ細胞機能が抑制されることがわかった。驚くべきことにこうしたインスリン治療後にはβ細胞のインスリン含量も減少していた。結論として、このようにβ細胞のブドウ糖認知機構そのものに障害が生じた状態では、高濃度ブドウ糖は糖毒性というよりはむしろβ細胞刺激性に作用しているものと考えられた。また我々が見いだした膜のイオン透過性と関係のないブドウ糖作用は高血糖が持続する動物から得られたβ細胞でも正常に作働することも判明した。後者のトランスジェニックマウスではNIDDMがpolygenicな疾患であることを実験動物のレベルではあるが世界で初めて科学的に実証することができた。
一方従来糖毒性に曝されたβ細胞の機能を回復させるとされているcAMPのβ細胞での作用点についても、ブドウ糖との協調作用でインスリン分泌のシグナリングのdistalの部分に作用するのが主たる役割であることが判明した。こうした事実に基づいて糖毒性の分子機構の解明に向けてさらに研究を進めて行く予定である。

Research Products

• [Publications] Suzuki N, Aizawa T,他: "An early insulin intervention accelerates pancreatic β-cell clys function in young Goto-kakizakirat,a model of・・・・・" Endocrinology. 138. 1106-1110 (1997)
• [Publications] Terauchi Y,他: "Development of non-insulin-dependent diabetes mellitus in the clouble knockoutmice with disruption of insulin・・・・・" J Clin Invest. 99. 861-866 (1997)