膵β細胞における糖毒性の分子機構:ディファレンシカルディスプレイ法による解析

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09671038
• Research Institution: Shinshu University
• Principal Investigator: 相澤 徹 信州大学, 医学部, 助教授 (90150896)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山内 恵史 信州大学, 医学部, 講師 (30191191)
• Keywords: 膵β細胞 / インスリン分泌 / 糖尿病 / 刺激・分泌連関

Research Abstract

1) 膵β細胞からのインスリン分泌機構について新たに以下の事実を明らかにした。
i) サイクリックAMP(cAMP)の膵β細胞での新しい作用機構
cAMPはインスリン分泌を強力に増強するがそのメカニズムは従来ブドウ糖のionic actionの増強と考えられていた。しかし、我々はcAMPがブドウ糖(栄養物)のない状態ではCa2+によって惹起されたインスリン分泌を全く増強しないことを見出した。この現象を詳細に検討した結果、cAMPはブドウ糖のnon-ionic actionとのsynergismでインスリン分泌を増強することが明らかとなった(Diabetes,in press)。
ii) 脂肪酸によって形成される細胞内シグナルのインスリン分泌への関与
従来からβ細胞内でのlong chain acyl CoAの蓄積がインスリン分泌刺激に関与する、という仮説が提唱されていたが、実際にインスリン分泌がこの経路によって刺激される、という事実が証明されていなかった。我々はβ細胞をパルミチン酸とともにインキュベーションするとインスリン分泌機構が賦活化されることを初めて証明した(Diabetes,in press)。
iii) 膵ランゲルハンス島の機能的多様性
膵臓内には10万個から100万個のランゲルハンス島があり、これまでははっきりした根拠のないままに個々のラ氏島のレベルでインスリン分泌能には大きな違いがないものと見なされてきた。我々は初めて単離した個々のラ氏島からのインスリン分泌を系統的に測定することに成功し、著しい多様性があることを明らかにした(Diabetologia 41:A149,1998)。
2) これまでの我々の研究を基に、膵β細胞からのインスリン分泌の全体像について新しいコンセプトを発表した(Trends in Pharmacological Sciences 19:496-499,1999)。

Research Products

• [Publications] Aizawa T,他: "Glucose action beyond iouicevents in pancreatic β cell." Trends in Pharmacological Sciences.19. 496-499 (1998)
• [Publications] Yajima H,他: "Cyclic AMP enhances insuliu secretion by an action on the ATP-sensitive K ^+ channel-independeut pathway of glucose gnaling in rat pancreiticislets." Diabetes. in press. (1999)
• [Publications] Komatsu M.他: "Free fathyacids minic ATP-sansitive K^+ channel-independent insalinotropic action of gluccose in rat pamcreatic is lets." Diabetes. in press. (1999)
• [Publications] Aizawa T,他: "Functional heterogeneity of pancreatic islets." Diabetologia. 41. A149 (1998)
• [Publications] Eto K,他: "Role of NADH shuttle system in glucose-induced activation of mitochondrial metaholism and insulin senretion." Science. 283. 981-985 (1999)