1998 Fiscal Year Annual Research Report

動脈壁におけるマクロファージ増殖の細胞内情報伝達機構の解析

Research Project

Project/Area Number	09671065
Research Institution	Kumamoto University
Principal Investigator	七里元亮熊本大学, 医学部, 教授 (00028515)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	豊永哲至熊本大学, 医学部, 助手 (60295128) 城谷哲也熊本大学, 医学部附属病院, 助手 (30274715)
Keywords	マクロファージ / 泡沫細胞 / 細胞増殖 / 動脈硬化 / スカベンジャー受容体 / 酸化LDL / GM-CSF / protein kinase C
Research Abstract	本研究において、我々は以下の点を明らかにした。 1) スカベンジャー受容体の拮抗阻害剤が酸化LDLによるマクロファージ(Mφ)増殖を抑制すること、およびスカベンジャー受容体ノックアウトMφの増殖が野生型の30%であることから、酸化LDLによるMφ増殖におけるスカベンジャー受容体経路の重要性が明らかになった。 2) Mφ増殖の情報伝達経路に関して、酸化LDLの添加により一過性に細胞内カルシウムの上昇を認め、このとき百日咳毒素を添加するとカルシウム上昇とMφ増殖が抑制された。またCキナーゼ活性も一過性に上昇するが、Cキナーゼ阻害剤によりMφ増殖が抑制された。以上の結果から、酸化LDLによるMφ増殖のシグナルとして、百日咳毒素感受性G蛋白質を介するホスホリパーゼCの活性化に続く小胞体からのカルシウム放出、さらにCキナーゼの活性化に至る経路が考えられた、スカベンジャー受容体経路で取り込まれたリブリン脂質はCキナーゼのカルシウム感受性を変化させ活性化に関与すると考えられた。 3) 酸化LDLによるMφ増殖はGM-CSFのモノクローナル抗体で有意に抑制された、また酸化LDLはGM-CSF産生をmRNAレベルおよび蛋白レベルで有意に誘導した。以上の結果から、酸化LDLはGM-CSF産生を介してMφ増殖を誘導していることが明らかになった。 4) 酸化LDLによるMφ増殖はHMG還元酵素阻害剤の同時添加により完全に抑制された、この抑制は、メバロン酸の添加により解除されるが、スクワレンやコレステロール添加では解除されず、メバロン酸代謝産物がMφ増殖に重要であることが示された。 5) 糖質ステロイドはGM-CSFの発現を抑制しMφ増殖を抑制した。その機序は十分に明らかにしていないが、ステロイドはGM-CSFの発現を転写レベルで抑制している可能性が考えられる。

Research Products

(6 results)

All Other

All Publications (6 results)

[Publications] Kobori S.et al.: "Induction of macrophage growth by lipoprotein(a)" Advances of Diabetes Mellitus. 187-190 (1997)
[Publications] Biwa T.et al.: "Induction of murine macrophage growth by oxidized low density lipoprotein is mediated by granulocyte macrophage colony-stimulating factor" J Biol Chem. 273. 28305-28313 (1998)
[Publications] Matsumura T.et al.: "The activation of PKC is involved in Ox-LDL-induced macrophage growth" Recent Advences on the Pathogenesis and Management of Diabetes Mellitus. 242-247 (1998)
[Publications] Sakai M.et al.: "Glucocorticoid suppresses oxidized low density lipoprotein-induced macrophage proliferation" Arterioscler Thromb Vasc Biol. in press. (1999)
[Publications] 堺政和、他: "泡沫細胞の生成と増殖に関する受容体" The Lipid. 8. 200-205 (1997)
[Publications] 堺政和、他: "糖尿病性大血管障害に対する酸化LDLの影響-酸化LDLによるマクロファージ増殖-" 糖尿病性合併症. 10. 78-85 (1997)

1998 Fiscal Year Annual Research Report

動脈壁におけるマクロファージ増殖の細胞内情報伝達機構の解析

Principal Investigator

七里 元亮 熊本大学, 医学部, 教授 (00028515)

Research Products

[Publications] Kobori S.et al.: "Induction of macrophage growth by lipoprotein(a)" Advances of Diabetes Mellitus. 187-190 (1997)

[Publications] Biwa T.et al.: "Induction of murine macrophage growth by oxidized low density lipoprotein is mediated by granulocyte macrophage colony-stimulating factor" J Biol Chem. 273. 28305-28313 (1998)

[Publications] Matsumura T.et al.: "The activation of PKC is involved in Ox-LDL-induced macrophage growth" Recent Advences on the Pathogenesis and Management of Diabetes Mellitus. 242-247 (1998)

[Publications] Sakai M.et al.: "Glucocorticoid suppresses oxidized low density lipoprotein-induced macrophage proliferation" Arterioscler Thromb Vasc Biol. in press. (1999)

[Publications] 堺 政和、他: "泡沫細胞の生成と増殖に関する受容体" The Lipid. 8. 200-205 (1997)

[Publications] 堺 政和、他: "糖尿病性大血管障害に対する酸化LDLの影響-酸化LDLによるマクロファージ増殖-" 糖尿病性合併症. 10. 78-85 (1997)

七里元亮熊本大学, 医学部, 教授 (00028515)

[Publications] 堺政和、他: "泡沫細胞の生成と増殖に関する受容体" The Lipid. 8. 200-205 (1997)

[Publications] 堺政和、他: "糖尿病性大血管障害に対する酸化LDLの影響-酸化LDLによるマクロファージ増殖-" 糖尿病性合併症. 10. 78-85 (1997)