β_3アドレナリン受容体ノックアウト・ノックインマウスを用いた肥満の病態解析

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09671067
• Research Institution: Kyoto Prefectural University of Medicine
• Principal Investigator: 吉田 俊秀 京都府立医科大学, 医学部, 講師 (60079770)
• Keywords: β_3アドレナリン受容体 / β_3アドレナリン受容体遺伝子変異 / 肥満 / β_3アゴニスト / 脂肪分解 / 白色脂肪組織 / 褐色脂肪組織 / cAMP

Research Abstract

β_3アドレナリン受容体は白色脂肪組織と褐色脂肪組織に主に存在し、痩せるための受容体と考えられる。しかし、ヒトにおける意義に関しては不明な点が多い。1995年、ピマインディアンにてこのβ_3アドレナリン受容体のミスセンス変異(Trp64Arg)が発見され、肥満や糖尿病早期発症と関係するとされた。我々も、日本人で検討し、この変異が3人に1人の高頻度に存在すること、内臓脂肪型肥満、インスリン抵抗性、減量困難性、糖尿病早期発症、糖尿病網膜症や腎症と関連する事を見い出した。現在、先進諸国では生活習慣病対策が急務とされており、その中でも肥満対策は最重要課題である。しかし、肥満の原因としては環境因子もさることながら、遺伝素因も重要と考えられるが、現実には未解決の部分が多い。そこで我々は、β_3受容体遺伝子変異と肥満の関係を一つの突破口として、遺伝子変異が肥満及びその合併症を引き起こすメカニズムを解明することを目的に現在までに、変異β_3受容体と正常β_3受容体を前駆脂肪細胞3T3-L1細胞に発現させ、脂肪細胞で変異β_3受容体の機能を検討した。
その結果、変異β_3受容体では、β_3アゴニスト刺激によるcAMP産生が有意に抑制されていることを見い出した。
本年度は、手術時摘出ヒト白色脂肪組織標本を用い、変異β_3受容体をもつヒトの白色脂肪組織ではヒト用β_3アゴニスト刺激による脂肪分解能が有意に低下していることを発見した(Diabetes 48:117-120,1999)。これらの実験結果は、Trp64Arg変異をもつ群の脂肪細胞ではβ_3受容体を介するシグナル伝達が減弱し、脂肪分解能が減少していることを示している。この結果は褐色脂肪組織での熱産生能も変異β_3受容体群では低下していることを推測させる。来年度はヒトに効果を示すβ_3アゴニストのL755,507(米国Merck社),AJ-9677(大日本製薬),AZ40145(旭化成)を用い、今後のヒト肥満及び糖尿病患者への臨床応用に当っての各種問題点を研究していく予定にしている。

Research Products

• [Publications] Sakane Naoki: "β_3-adrenoceptor gene polymorphism : A new identified risk factor for proliferative retinopathy in NIDDM patients" Diabetes. 46. 1633-1636 (1997)
• [Publications] Sakane Naoki: "β_3-adrenergic-receptor polymorphism : A genetic marker for visceral fat obesity and insulin resistance syndrome" Diabetologia. 40. 200-204 (1997)
• [Publications] Sakane Naoki: "Effects of Trp64Arg mutation in the β_3-adrenergic receptor gene on werght loss, body fat distribution, glycemic control and insulin resistance in obese type2 diabetic patients" Diabetes Care. 20. 1887-1890 (1997)
• [Publications] Umekawa Tsunekazu: "Anti-obesity and anti-diabetic effects of CL316,243, a specific β_3-adrenoceptor agonist in OLETF rats : Induction of uncoupling protein and actiration of glucase transporter4" Eur.J.Endocrinol.136. 429-437 (1997)
• [Publications] Umekawa Tsunekazu: "Effect of CL316,243, a highly specific β_3-adrenoceptor agonist, on the lipclysis of epididymal, mesonteric and sabcutaneous adipocytes in rats" Endocrine J.44. 181-185 (1997)
• [Publications] Sakane Naoki: "Try 64Arg mutation of β_3-adrenergic receptor and non-insulin-dependent diabetes mellitns with obesity" Intern.Med.37. 345(tetter) (1998)
• [Publications] Yoshida Toshihide: "β_3-adrenergic agonist induces a functionally active uncoupling protein in fat and slow-twitch mnscle fibers" Am.J.Physiol.274. E469-E475 (1998)
• [Publications] Sakane Naoki: "Serum leptin levels in a patient with pheo chromocytoma" J.Clin.Endocrinol.Metab.83. 1400(tetter) (1998)
• [Publications] Sakane Naoki: "Acute and chronic regulation of ob mRNA levels by β_3-adrenoceptor agonists in obese yellow KK mice" Endocrine J.45. 647-651 (1998)
• [Publications] Kogure Akinori: "Synergic effect of polymorphisms in unconpling protein 1 and β_3-adrenergic receptor genes on weight loss in obese Japanese" Diabetologia. 41. 1399(tetter) (1998)
• [Publications] Sakane Naoki: "Trp64Arg mutation of β_3-adrenoceptor gene is associated with diabetic nephropathy in NIDDM" Diabetologia. 41. 1533-1534 (1998)
• [Publications] Umekawa Tsunekazu: "Trp64Arg mutation of β_3-adrenoceptor gene detenorates lipolysis in duced by β_3-adrenoceptor agmist in human omertal adipocytes" Diabetes. 48. 117-120 (1999)
• [Publications] Yoshida Toshihide: "Nicotine induces uncoupling protein in white adipose tissue of obese mice" Int.J.Obesity. 23(in press). (1999)
• [Publications] 吉田 俊秀: "「分子糖尿病学の進歩-基礎から臨床まで-1998」肥満とβ_3アドレナリン受容体・脱共役蛋白質" 金原出版(東京)(分担), 129-135 (1998)
• [Publications] 吉田 俊秀: "「糖尿病学の進歩98」β_3アドレナリン受容体" 診断と治療社(東京)(分担), 166-171 (1998)
• [Publications] 小暮 彰典: "「分子糖尿病学1998」肥満インスリン非依存型糖尿病におけるβ_3アドレナリン受容体遺伝子異常の意義" 医学図書出版株式会社(東京)(分担), 79-84 (1998)