悪性リンパ腫関連遺伝子BCL6の発現調節機構の解析

1997 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09671098
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 三木 徹 東京医科歯科大学, 医学部, 助手 (90242180)
• Keywords: BCL6 / 悪性リンパ腫 / 染色体転座 / 転写因子 / 胚中心

Research Abstract

BCL6遺伝子は染色体q27に局在する遺伝子で、zinc-finger proteihに属する転写因子をコードする。悪性リンパ腫に高頻度に見られる染色体の3q27転座に伴い再構成を示す。染色体転座はBCL6の5'転写調節領域に集中して起こり、これに伴うBCL6の発現異常がリンパ腫発生に関与しているものと推察されるが、詳細は明らかでない。
1.我々は、まずin situ hybridization法にてこの転座を検出するシステムの確立に成功した。この方法を用いると、通常の染色体分析で検出困難な症例においてもBCL6転座を証明することが可能であった。
2.BCL6遺伝子再構成を有する細胞株2株の樹立に成功した。2株とも免疫グロブリン・BCL6の融合遺伝子を発現しており、リンパ腫発生におけるBCL6の役割を検討するのに有用と考えられた。
3.54例の悪性リンパ腫症例につきBCL6の再構成の有無を検討した。22%の症例で再構成が見られ、全例がB細胞型であった。多くはびまん性大細胞型リンパ腫であったが、mantle cell lymphomaの一例においても再構成が見られた。また、転座の相手は免疫グロブリンの遺伝子座に限らず、6p、9pなど多様であった。BCL6遺伝子再構成を示す悪性リンパ腫の多様性が示唆された。
4.BCL6の生理的機能を明らかにする目的で、BCL6ノックアウトマウスの作製を行った。BCL6ノックアウトマウスは、生下時は特に異常を認めなかったが、その後、成長遅延を示し7-8週までにほとんどが死亡した。B細胞の機能については、T細胞依存抗原で刺激後、低親和性の特異IgG1、IgM抗体の産生、脾臓における一次ろほうの形成は正常に認められたものの、胚中心の形成は全く見られず、BCL6は抗体産生細胞への分化には必須ではなく、胚中心の形成に必須の因子であることが明らかとなった。

Research Products

• [Publications] Ueda Y, et al: "Interphase detection of bcl6/IgH fusion gene in non Hodgkin lymphome by fluorescence in situ hybridization" Cancer Genet.Cytogenet. 99. 102-107 (1997)
• [Publications] Nakamura Y, et al: "Two Burkitt-type lymphoma leukemia-derived cell lines presenting 3q27 translocations and immunoglobulin/bcl6 chimeric Transcripts." Leukemia. 11. 1993-1994 (1997)
• [Publications] Fukuda T, et al: "Disruption of the bcl6 gene results in an impaired germinal center formation" J.Exp.Med.186. 439-448 (1997)
• [Publications] Ohshima A, et al: "Rearrangements of the bcl6 gene and chromosome aberretions affecting 3q27 in 54 patients with non-Hodgkin's lymphoma" Leukemia Lymphoma. 27. 329-334 (1997)