1997 Fiscal Year Annual Research Report

ビタミンA及びD誘導体の抗凝固作用

Research Project

Project/Area Number	09671100
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Research Institution	Tokyo Medical and Dental University
Principal Investigator	小山高敏東京医科歯科大学, 医学部, 助手 (20234916)
Keywords	レチノイド(ビタミンA誘導体) / 活性型ビタミンD_3 / 組織因子(tissue factor;TF) / トロンボモジュリン(TM) / 抗凝固作用
Research Abstract	我々は既に、レチノイン酸(RA)が特定の型の白血病細胞に対して、組織因子(TF)の発現低下、トロンボモジュリン(TM)の発現上昇を起こして、抗凝固効果を発揮することを報告した。レチノイド受容体にはRARとRXRがあり、それぞれ三種類のサブタイプがある。レチノイドの作用は主としてRXR/RARのヘテロダイマーを介して発揮される。どの受容体が白血病細胞や血管内皮細胞のTF・TM発現調節に関与しているかを、各種新規合成レチノイドを用い検討した。また、TM遺伝子上のRA応答部位(RARE)と活性型ビタミンD_3(D_3)応答エレメントに類似性がみられることにより、各種白血病細胞や臍帯静脈血管内皮細胞(HUVEC)、単球を用いて反応性の有無を検討した。TMのRAREを含んだプラスミドを単球性白血病細胞株やHUVEC株に遺伝子導入し、all-trans RA(ATRA)やD_3^-に対するa転写活性の反応を調べた。RARαとRARβに結合し、RARγに結合しないAm80、RA結合蛋白に結合しないCh55、 RARαに特異的に結合するRo40-6055の添加では、ATRAと同様の抗凝固効果をNB4(前骨髄球性)やU937(単球性)白血病細胞で認めた。RARαの特異的アンタゴニストRo41-5253は、ATRAやAm80によるTMの発現上昇をNB4、U937、HUVECで抑制した。一方、nb4におけるレチノイドのTF発現抑制を抑えるには、RARαとRARβ両者のアンタゴニストを要した(Blood 90:1545,1997, Blood91:724,1998)。D_3やその誘導体は単球性白血病細胞や単球レチノイドと同様の抗凝固効果を示した。TMのRAREは、単球性白血病細胞ではD_3にも反応したが、HUVEC株では反応しなかった。血球細胞や血管内皮細胞では、レチノイドによるTMの発現上昇にはRARαが、TF発現低下にはRARαとRARβの両者が関与していることが明らかになった。レセプター特異的合成レチノイド、D_3やその誘導体は、病的細胞の向凝固活性をTFやTMの遺伝子転写レベルで変えて抗凝固作用を発揮する。

Research Products
(4 results)

All Other

All Publications (4 results)

[Publications] Qi H,Koyama T, et al: "Urinary procoagulant activity and tissue factor levels in patients with diubetes mellitus." Haemostasis. 27. 57-64 (1997)
[Publications] Shibakura M, Koyama T, et al: "Anticoagulant effects of synthetic retincids mediuted viu different receptors on human leukemia and umbilical vein endothelial cells." Blood. 90(4). 1545-1551 (1997)
[Publications] Koyama T, Aoki N: "Plasma tissue factor reflects endothelial cell injury rather than upregulation of tissue factor expression." Thronb Haumost. 78(2). 972- (1997)
[Publications] Sibakura M, Koyama T, et al: "A retinoic acid receptor-α(RARα) selective agonist modulates procoagukant activity of acute promyelytic cells and induces their differentiution into neutruphils." Blood. 91(2). 724-725 (1998)

1997 Fiscal Year Annual Research Report

ビタミンA及びD誘導体の抗凝固作用

Principal Investigator

小山 高敏 東京医科歯科大学, 医学部, 助手 (20234916)

Research Products

[Publications] Qi H,Koyama T, et al: "Urinary procoagulant activity and tissue factor levels in patients with diubetes mellitus." Haemostasis. 27. 57-64 (1997)

[Publications] Shibakura M, Koyama T, et al: "Anticoagulant effects of synthetic retincids mediuted viu different receptors on human leukemia and umbilical vein endothelial cells." Blood. 90(4). 1545-1551 (1997)

[Publications] Koyama T, Aoki N: "Plasma tissue factor reflects endothelial cell injury rather than upregulation of tissue factor expression." Thronb Haumost. 78(2). 972- (1997)

[Publications] Sibakura M, Koyama T, et al: "A retinoic acid receptor-α(RARα) selective agonist modulates procoagukant activity of acute promyelytic cells and induces their differentiution into neutruphils." Blood. 91(2). 724-725 (1998)

小山高敏東京医科歯科大学, 医学部, 助手 (20234916)