1998 Fiscal Year Annual Research Report
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09671100
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
小山 高敏 東京医科歯科大学, 医学部, 助手 (20234916)
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| Keywords | レチノイド(ビタミンA誘導体) / 活性型ビタミンD_3 / 組織因子(tissue factor;TF) / トロンボモジュリン(TM) / 抗凝固作用 |
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| Research Abstract |
我々は既に、レチノイン酸(RA)が特定の型の白血病細胞に対して、組織因子(TF)の発現低下、トロンボモジュリン(TM)の発現上昇を起こして、抗凝固効果を発揮することを報告した。ビタミンA誘導体レチノイドの受容体にはRARとRXRがあり、それぞれ三種類のサブタイプがある。どの受容体が白血病細胞や血管内皮細胞のTF・TM発現調節に関与しているかを、各種新規合成レチノイドを用い検討した。また、TM遺伝子上のRA応答部位(RARE)と活性型ビタミンD_3(D_3)応答エレメントに類似性がみられることより、各種白血病細胞や臍帯静脈血管内皮細胞(HUVEC)、単球を用いてD_3の反応性の有無を検討した。TMのRAREを含んだプラスミドを単球性白血病細胞株やHUVEC株に遺伝子導入し、all-trans RA(ATRA)やD_3に対する転写活性の反応を調べた。RARαとRARβに結合し、RARγに結合しないAm80、RA結合蛋白に結合しないCh55、RARαに特異的に結合するRo40-6055の添加では、ATRAと同様の抗凝固効果をNB4(前骨髄球性)やU937(単球性)白血病細胞で認めた。RARαの特異的アンタゴニストRo41-5253は、ATRAやAm80によるTMの発現上昇をNB4、U937、HUVECで抑制した。一方、NB4におけるレチノイドのTF発現抑制を抑えるには、RARαとRARβ両者のアンタゴニストを要した(Blood 90:1545,1997,Blood 91:724,1998)。D_3やその誘導体は単球性白血病細胞や単球にレチノイドと同様の抗凝固効果を示した(Blood 92:160,1998)。TMのRAREは、単球性白血病細胞ではD_3にも反応したが、HUVEC株では反応しなかった。血球・血管内皮細胞では、レチノイドによるTMの発現上昇にはRARαが、TF発現低下にはRARαとRARβの両者が関与していることが判った。レセプター特異的合成レチノイド、D_3やその誘導体は、病的細胞の向凝固活性をTFやTMの遺伝子転写レベルで変えて抗凝固作用を発揮し、新しい抗血栓薬として期待される。
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[Publications] Shibakura M,Koyama T et al.: "A retinoic acid receptor (RAR)-α selective agonist modulates procoagulant activity of acute promyelocytic leukemia cells and induces their differentiation into neutrophils." Blood. 91(2). 724-725 (1998)
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[Publications] Koyama T,Shibakura M et al.: "Anticoagulant effects of 1α,25-dihydroxyvitamin D_3 on human myelogenous leukemia cells and monocytes." Blood. 92(1). 160-167 (1998)
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[Publications] Koyama T,Shibakura M: "Anticoagulant effects of synthetic retinoids." Leukemia and Lymphoma. 31. 71-80 (1998)
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[Publications] Koyama T,Hirosawa S: "Anticoagulant effects of synthetic retinoids and activated vitamin D_3." Semin.Thromb.Hemost.217-226 (1998)
