骨髄微小環境における骨髄腫細胞の増殖機構の解析

1997 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09671113
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 西浦 哲雄 大阪大学, 医学部, 助手 (00252669)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 吉村 雅史 大阪大学, 医学部・附属病院, 医員 ; 石川 淳 大阪大学, 医学部・附属病院, 医員 ; 金倉 譲 大阪大学, 医学部, 教授 (20177489)
• Keywords: 骨髄腫 / フィブロネクチン / Insulin like growth factor / 糖鎖 / 骨髄微小環境 / N-acetylgloucosaminyltransferase III / インテグリン / VLA-4

Research Abstract

近年、造血器腫瘍の治療成績は化学療法の発達や造血幹細胞移植が導入され、飛躍的に改善されるも多発生骨髄腫はその治療成績は十分でない。骨髄腫は骨髄を増殖の場とする腫瘍であることから、骨髄腫細胞の骨髄微小環境のもとでの接着・増殖機構の解明は骨髄腫の新たなる治療法の構築において最も重要な問題である。我々は以上の問題点に対し骨髄腫細胞の骨髄微小環境における(1)細胞接着機構(2)細胞外マトリックスからの増殖シグナル伝達機構に着目し解析を行ってきた。
1.CIM6P/IGF II receptorを介する接着は骨髄腫細胞株と骨髄ストローマ細胞との接着にも関与して流ことを明きからにした。レクチンaffinity法によりCIM6P/IGF II receptorを精製し、これを用いたaffinity columnによりCIM6P/IGF II receptorのligandを同定することを目的に、現在mannose 6-phosphate糖鎖を有する膜糖蛋白として分子量30kD、17.5kDの蛋白を精製、クローニング中である。
2.GnT IIIトランスジェニックマウスの造血障害の分子機構の解析
骨髄微小環境における糖鎖機能を解析する上で有用なモデル動物として大阪大学生化学教室で作成された糖転移酵素GnT IIIのトランスジェニックマウスがある。このマウスは汎血球減少を来すが、正常マウスとの骨髄移植実験からGnT IIIの発達増強のある骨髄ストローマ細胞に障害があることが明らかにした。
3.細胞外マトリックスの骨髄腫細胞増殖機構の解析
OPM-3のFNによる増殖促進シグナル機構の解析はインテグリンVLA4を介し、チロシンキナーゼが働く。抗β1抗体による解析でOPM-3のfokal adhesion kinase(FAK)キナーゼ活性の増加とFAKにassociateする90kD蛋白のチロシンリン酸化を認めた。またOPM-3はVav、Raf-1のリン酸化の増強を認め、MEK阻害剤により増殖促進が阻害されたことからRas-Raf-1-MAPKのシグナル伝達系が関与していると考えられる。

Research Products

• [Publications] Sheng Y, Yoshimura M et al: "1. Remodeling of glycoconjugates on CD44 enhances cell adhesion to hyaluronate, tumor growth and metastasis in B16 melanoma cells expressing β1,4-N-acetylglucosaminyltransferase III" Int J Cancer. 73. 850-858 (1997)