IL-10・IL-4の単球・好中球に対する抗炎症効果発現の分子機構

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09671120
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 大塚 毅 九州大学, 医学部, 助手 (50213773)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 出原 賢治 九州大学, 医学部, 助手 (00270463) ; 田中 洋輔 九州大学, 医学部, 医員 ; 山岡 邦宏 九州大学, 医学部, 医員 ; 新納 宏昭 九州大学, 医学部, 特別研究員 ; 中島 衡 九州大学, 医学部, 助手 (70188960)
• Keywords: マクロファージ / 好中球 / IL-4 / IL-10 / シクロオキシゲナーゼ / JAK-STAT / シグナル伝達

Research Abstract

1. IL-10とIL-4は単球・マクロファージさらには好中球を標的として多彩な向炎症性物質産生を抑制し抗炎症作用を発揮することを明らかにした。とくに、シクロオキシゲナーゼ(COX)活性とプロスタノイド産生を観察し、両サイト力インの作用機構を細胞内シグナル伝達の系を通して明らかにした。
2. 単球・マクロファージならびに好中球の活性化におけるMAPキナーゼ(MAPK)の同定と機能発現への関与
(1) LPSによる活性化にて、MAPK中のERK2とP38MAPKのリン酸化ならびにキナーゼ活性が上昇した。
(2) サイト力インとプロスタノイド産生においてこれらのMAPKの活性化が関与していることが判明した。
(3) IL-10とIL-4によるMAPK活性化への異なる制御機構が判明した。
3. ヒト単球に対するLPS刺激時にはSTAT5が活性化され、GM-CSF遺伝子発現などの関連している。IL-10はSTATSを抑制することによって、COX-2遺伝子発現を制御している可能性がある。
4. RA患者の好中球における機能変化
(1) RA患者において末梢血ならびに関節液中の好中球からのサイト力インならびにプロスタノイド産生が健常人に比べて増強していることが判明した。
(2) その機能発現にMAPK経路の関与が示唆された。
5. IL-10等のサイトカインのシグナル伝達系が疾患発症の感受性に影響する可能性を今後検索していくために、RT-PCR-RFLPによる多型解析を行い、実験系を確立した。現在、自己免疫疾患を中心に解析し興味ある結果が得られてきた。

Research Products

• [Publications] Gao PS: "Variants of IFNgR1 and IFNgR2 in atopic asthma." Hum.Genet. (印刷中).
• [Publications] Arinobu Y: "Antagonistic effects of an alternative splice variant of human IL-4,IL-4d2,on IL-4 activities in human monocytes and B cells." Cellular Immunology. (印刷中).
• [Publications] Tanaka Y: "Association of the interferon-g receptor variant(Val14Met)with Systemic Lupus Erythematodes." Immunogenetics. (印刷中).
• [Publications] Nagano S: "Increased constitutive PGE2 production by polymorphonuclear leukocytes in rheumatoid arthritis." Proceedings of the 10th International Congress of Immunology. 983-987 (1998)
• [Publications] Otsuka T: "Growth inhibition of leukemic cells by(-)-epigallocatechin gallate," Life Sciences. 1397-1403 (1998)
• [Publications] Niiro H: "MAP kinase pathways as a route for regulatory mechanisms IL-10 and IL-4 which inhibit COX-2 expression in human monocytes." Biochem Biophys Res Commun. 250(2). 200-205 (1998)
• [Publications] Niho Y: "Role of IL-10 in the crossregulation of prostaglandins and cytokines in monocytes." Acta Haematol. 99. 165-170 (1998)
• [Publications] Yamaoka K: "Activation of STAT5 by LPS through GM-CSF production in human monocytes." J.Immunol. 160(2). 838-845 (1998)
• [Publications] 大塚毅: "慢性関節リウマチに対する抗サイトカイン療法" 臨床と研究. (印刷中).
• [Publications] 新納宏昭: "IL-10による向炎症性物質の制御機構" 臨床免疫. (印刷中).
• [Publications] 大神英一: 臨床免疫. (印刷中).
• [Publications] 中島衡: "確定診断のための遺伝子診断:サラセミア" 総合臨床. 48(1). 111-117 (1999)
• [Publications] Yamaoka K: "Specificity of DNA binding of STAT molecules activated by IFN-g and IL-10 in human monocytes." Proceedings of the 10th International Congress of Immunology. 599-603 (1998)
• [Publications] 大塚毅: "家族性タフトシン欠損症" 別冊日本臨床 領域別症候群シリーズ. 21. 67-69 (1998)
• [Publications] 大塚毅: "NSAID(非ステロイド性消炎鎮痛剤)誘発性胃腸障害の対策" Pharma Medica. 16(9). 86-87 (1998)
• [Publications] 大塚毅: "慢性関節リウマチ治療の新しい展開" 内科学進歩のトピックス 編集:仁保喜之、石橋大海(九州大学出版会), 3 (1998)
• [Publications] Niiro H: "Down regulation by IL-10 of proinflammatory molecule expression" Niho Y(ed):An Approach to Disease,-Immunology,Hematology,Oncology-Kyushu University, 10 (1998)