1997 Fiscal Year Annual Research Report
Catalytic topoisomerase II阻害剤に対する耐性機構の解析
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09671236
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Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Fukuoka Dental College |
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Principal Investigator |
楠本 宏記 福岡歯科大学, 歯学部, 助教授 (00195447)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田中 真二 九州大学, 生体防御医学研究所, 助手 (30253420)
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| Keywords | topoisomerase II / cyclin B / p53 |
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| Research Abstract |
DNA topoisomerase II(topo II)阻害剤は制癌剤として広く利用されている。Topo II阻害剤の作用機序として、従来は制癌剤がDNAとtopo IIと間に共有結合を形成し、この三者によるcleavable complexesがtopo IIの酵素活性(DNAの転写、複製)を阻害するとされてきた。しかし、complexを安定化させた後、これらの薬剤(complex-stabilizing topo II inhibitors)がいかなる機序で細胞死をもたらすかは現在不明である。近年complex形成を安定化することなく選択的にtopo IIの酵素活性を阻害する新しいカテゴリーの阻害剤(catalytic inhibitors)が数種発見された。われわれはcatalytic inhibitorであるmerbarone(MB)に対する耐性細胞株CEM/M70-B cellsをヒト白血病細胞株CEM cellsより樹立し、感受性親株と比較した。耐性細胞ではp53wtタンパクの発現が低下していたが、SSCP解析で新たなmutationは存在しなかった。同調培養細胞を用いた細胞周期の観察から、topo II阻害剤により選択的にG2/M期の移行が阻害されるが、耐性細胞ではその作用が弱く、この際p34^<cdc2>kinase活性は亢進していた。現在p53mt、cyclin B1のtransfectionによる感受性の変化を比較しており、また最近p53とG2/M期checkpointとの関連性が示唆されている因子、Ghk-114-3-3のmRNAレベルでの発現を同調細胞で経過を追って比較している。一方、臨床における消化器癌の検体を用いた免疫染色による検討で、cyclin B1とp53発現の低下が相関している結果を得つつある。
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[Publications] Mori,M.et al.: "Analysis of MT1-MMP and MMP2 expression in human gastric cancers." Int.J.Cancer(Pred.Oncol.). 74. 316-321 (1997)
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[Publications] Nakashima,H.et al.: "Microsatellite instability in Japanese colorectal carcinoma." Oncology Reports. 4. 387-389 (1997)
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[Publications] Beck,W.T.et al.: "Novel mechanisms of resistance to inhibitors of DNA topoisomerases." Adva.Enzyme Regul.37. 17-26 (1997)
