ヒト型化坑c-erbB-2モノクローナル抗体による抗癌剤の効果増強作用

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09671253
• Research Institution: Tokai University
• Principal Investigator: 徳田 裕 東海大学, 医学部, 助教授 (20163975)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 上山 義人 東海大学, 医学部, 助教授 (30072408) ; 島村 和男 東海大学, 医学部, 助教授 (00119679)
• Keywords: c-erbB-2 / ヒト型化抗体 / 抗癌剤 / SCIDマウス

Research Abstract

本研究は,ヒトc-erbB-2癌遺伝子産物のextracellular domainを認識するマウスモノクローナル抗体(mAb)のantigen-binding sequenceをヒトIgG1のvariable-region frameworkに組み込むことにより作製したヒト型化mAb(rhu4D5)と抗癌剤との併用効果を解析し,臨床応用の基礎検討を行うことを目的としている.
【材料および方法】c-erbB-2癌遺伝子蛋白高発現株としてヌードマウス可移植性のヒト胃癌細胞株4-1STを用いた.抗癌剤は,CDDP(シスプラチン)を用いた.約3mm^3の腫瘍片をSCIDマウス皮下に移植し腫瘍が100-300mm^3腫瘤に発育した時点で,抗癌剤あるいは抗体をマウス尾静脈より静注し週2回腫瘤径を測定し21日間観察した.次に,同様の担癌マウスを抗体投与群と非投与群にわけ,CDDPを投与して血中および腫瘤内Pt濃度を経時的に測定した.【結果】rhu4D5とCDDPを併用した場合には相乗的な増殖抑制が認められた.この間マウス体重の減少やマウスの衰弱は認められなかった.血中Pt濃度は,抗体投与群と非投与群とで差を認めなかったが,腫瘍内Pt濃度は抗体投与群で有意に高かった.【考察】c-erbB-2癌遺伝子産物に対するヒト型化mAbと抗癌剤を併用することによりヒト固形癌に対するin vivoにおける抗腫瘍効果を増強することをヒト腫瘍SCIDマウス移植系を用いて明らかにした.ヒト型化mAbとCDDPの相乗効果のひとつの機序として腫瘍内Pt濃度の上昇が考えられた.今後は,この実験系を用いてマウス体内や腫瘍内におけるrhu4D5や抗癌剤のpharmacokineticsを解析し,この効果増強作用のメカニズムをさらに明らかにしたい.

Research Products

• [Publications] Yutaka Tokuda,et al.: "Dose escalation and pharmacokinetic study of a humanized anti-HER2 monoclonal antibody in…"British Journal of Cancer. 81. 1419-1425 (1999)
• [Publications] 徳田裕他: "乳癌に対する新しい治療法-抗体治療"外科. 61. 1281-1284 (1999)