1997 Fiscal Year Annual Research Report
サイトカインストレスに対する細胞応答のレドックス制御
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09671558
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Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
廣田 喜一 京都大学, 医学研究科, 助手 (00283606)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
淀井 淳司 京都大学, ウイルス研究所, 教授 (80108993)
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| Keywords | 高サイトカイン血症 / レドック制御 / チオレドキシン / グルタレドキシン / 転写因子 / AP-1 / MAPK |
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| Research Abstract |
手術侵襲・重傷膵炎・外傷・熱傷・ショック敗血症などの様々な侵襲に対して引き起こされる過剰な生体反応の背景には高サイトカイン血症が存在する。神経・免疫・内分泌の連関が一連のストレス反応の基礎に存在すると考えられるが、それを担う細胞の反応をレドックス(酸化・還元)の観点から捉え、そのうえで吸入・静脈麻酔薬がこのストレス応答をいかに修飾するかを細胞レベル・遺伝子レベルで明らかにすることが本研究の目的であった。
今年度は、細胞内レドックス因子であるチオレドキシンが、炎症性サイトカインに対する細胞の遺伝子応答の極初期に重要な役割を果たす転写因子、AP-1を介した転写を正に制御することを示した。
またT細胞リンパ球レセプター発現に関わる重要な転写因子PEBP2,AML1のDNA結合性がチオレドキシン、redox factor-1により正に制御されることを示した。
さらにmitogen-activated protein kinase(MAPK)の活性化がチオレドキシンの細胞内過剰発現により負に制御されることを見いだした。また炎症性サイトカインによるMAPKの活性化を吸入麻酔薬の一つのハロセンが亢進させることを見いだした。
またチオレドキシンの関連遺伝子産物であるグルタレドキシンのrecombinant proteinのsmall scale(mg order)の増産系を大腸菌で確立した。現在抗体の作成を行っている。
これらの研究成果は、高サイトカイン血症を病態の基礎に持つ臨床上見られるさまざまな病態の機序の分子生物学的な理解を深めるとともに治療の糸口を与えるものである。
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[Publications] T.Maruyama: "Thioredoxin expression in the humen endometriun during menstral cycle." Molecular Human Reproduction. 3. 989-993 (1997)
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[Publications] K.Hirota: "AP-1 Transcrlptional Activity is Regulated by a Direct Association between Thioredoxin and Ref-1" Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 94. 3633-3638 (1997)
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[Publications] Y.Akamatsu: "Redox regulation of the DNA binding activity in transcription factor PEBP2" J.Biol.Chem.272. 14497-14500 (1997)
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[Publications] S.lwata: "Adult T cell leukemia(ATL)-derived factor/human thioredodxin prevents apoptosis of lymphoid cells induced by L-cystine and glutathione depletion" J.Immunology. 158. 3108-3117 (1997)
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[Publications] T.Tanaka: "Induction and Nuclear Transloction of Thioredoxin by Oxidative Damage in the Mouse Kidney" Laboratory Investigation. 77. 145-155 (1997)
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[Publications] R.Yamaguchi: "Mltosis specitic serine phosphorylation and downregulation of one of the focal adheslon proteins,paxillin" Oncogene. 15. 1753 (1997)
