1998 Fiscal Year Annual Research Report
頭頸部癌でのラジカルによるアポトーシス誘導機序の解明と抗癌剤・放射線との相乗効果
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09671774
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| Research Institution | Kinki University School of Medicine |
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Principal Investigator |
西田 升三 近畿大学, 医学部, 講師 (40208187)
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| Keywords | アポトーシス / SOD / Cancer / Head & Neck / Cu,Zn-SOD / Mn-SOD |
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| Research Abstract |
本実験は、ラジカル消去剤であるsuperoxide dismutasse(SOD)、glutathione(GSH)等を阻害不活化する事により癌細胞にアポトーシスを誘導させる事、(2)ラジカル増加によるアポトーシス誘導の生化学的機序を解明する事を目的とした。細胞は、アポトーシス実験に多用されているHL-60細胞を用いた。O_2-ジカルを消去する、SODの内、細胞質、核に存在するCu,Zn-SODの阻害には、銅キレータであるDiehthyldithiocarbamate(DDC)を使用した。DDCの添加により、Cu,Zn-SODの活性は、用量依存的に有意に低下を示した。それらの低下に伴い、FACscanにて測定した細胞内ラジカル量は増加を示した。DDC投与後の、DNA fragmentationは、DDCの用量依存的、時間依存的に増加を示した。このDDC誘導アポトーシスは、NACの投与により抑制された。またDDCのよるアポトーシス誘導時のglutathione peroxidase(Gpx)活性の測定の結果、このアポトーシスには、Gpxは関与しないことが示唆された。以上の結果から、細胞内O_2-ラジカルの上昇に伴い、アポトーシスが誘導され、O_2-ラジカルは細胞障害性よりは、むしろシグナル伝達に関連している可能性が示唆された。
TNFαは、ラジカルを介して細胞にアポトーシスを誘導させる.しかしメラノーマなど多くの細胞は、TNFαに耐性を示す。この時、細胞にMn-SODが増加することが認められた。そしてTNFαによるMn-SOD誘導機構にc-kinaseが関与することが確認された。 そこでMn-SODの誘導をc-kinase阻害剤H7にて阻害すると、TNFαの抗腫瘍活性が回復する事を認めた。
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Research Products
(6 results)
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[Publications] Shozo NISHIDA: "Induction of manganese superoxide dismutase by thyroid stimulating hormone in rat thyroid cells" FEBS letters. 416. 69-71 (1997)
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[Publications] 西田升三: "Cu,Zn-SOD阻害によるHL60細胞でのアポトーシスの誘導" 日本癌学会総会記事. 56. 211-211 (1997)
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[Publications] Shozo NISHIDA: "Enhancement of TNF-alpha induced antitumor activity by inhibition of superoxide dismutase induction." Cell Structure and Function. 22. 801-801 (1997)
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[Publications] Shozo NISHIDA: "Induction of apoptosis by inhibition of Cu,Zn-SOD activity with diethyldithiocarbamete in HL60 cells." Cell Structure and Fucntion. 22. 801-801 (1997)
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[Publications] 西田升三: "Cu,Zn-SOD阻害にともなうアポトーシスの誘導機序(2)" 日本病理学会会誌. 87. 417-417 (1998)
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[Publications] 西田升三: "Carbamate系薬物での活性酸素依存・非依存性アポトーシス誘導" 日本癌学会総会記事. 57. 341-341 (1998)
