1997 Fiscal Year Annual Research Report
COX阻害剤によるPAF産生亢進機序とその薬理学的意義の解明に関する研究
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09672210
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Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
大内 和雄 東北大学, 薬学部, 教授 (20006357)
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| Keywords | 血小板活性化因子 / tumor necrosis factor-α / thapsigargin / マクロファージ / prostaglandin E_2 / SK&F98625 / E6123 / L-652,731 |
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| Research Abstract |
炎症細胞の一つであるマクロファージを刺激すると、細胞内の血小板活性化因子(platelet-activating factor,PAF)レベルが上昇し、同時に培養液中のprostaglandin E_2(PGE_2)レベルも上昇する。しかし、cyclooxygenase(COX)阻害薬により同時に産生されるPGE_2のレベルを低下させると、細胞内PAFのレベルは上昇する。平成9年度は、COX阻害薬により上昇する細胞内PAFの役割について、tumor necrosis factor-α(TNF-α)の産生亢進との関連で解析した。
ラット腹腔マクロファージをthapsigarginで刺激すると、PAF産生もPGE_2産生も同時に亢進し、またTNF-α産生も亢進した。この時、CoA-independent transacylase阻害薬であるSK&F98625を共存させると、細胞内PAFレベルも培養中のPGE_2レベルも、また培養液中のTNF-αレベルもSK&F98625の濃度に依存して低下した。この時、培養液中にPGE_2を添加してSK&F98625によるPGE_2産生抑制作用を打ち消しても、低下したTNF-α産生は回復しなかった。また、培養液中にPAFを添加しても、SK&F98625によるTNF-α産生抑制作用は打ち消されなかった。すなわち、細胞外に存在するPAFにはTNF-αの産生亢進を引き起こさないことが示された。一方、trapsigarginによるTNF-α産生亢進には、PAF受容体拮抗薬であるE6123、L-652,731あるいはCV-6209によって部分的に抑制された。これらの結果から、これらの拮抗薬は細胞内に入り込み、細胞内のPAFの作用に対して拮抗し、それによってTNF-αの産生を抑制していることが推定された。
以上の知見から、刺激により産生されるPAFは細胞内に留まり、TNF-α産生誘導に関与している可能性があることが示唆された。なお、本研究の一部はLife Sciences(1998)に受理されている。
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[Publications] Yamada,M., et al.: "Inhibition of tumor necrosis factor-α production by SK&F98625,a CoA-independent transacylase inhibitor,in cultured rat peritoneal macrophages" Life Sciences. (in press). (1998)
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[Publications] Yamada,M., et al.: "Mechanism for the stimulation of platelet-activating factor production by cyclooxy-genase inhibitors-Analysis for the participation of prostaglandin E_2 and cAMP-" Jpn.J.Inflammation. 17. 491-497 (1997)
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[Publications] Yamada,M., et al.: "Prostaglandin E_2 production dependent upon cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2 and its contradictory modulation by auranofin in rat peritoneal macrophages" J.Pharmacol.Exp.Ther.281. 1005-1012 (1997)
