生薬配糖体の特性を手本にした大腸送達性プロドラッグの創製-その試み-

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09672219
• Research Institution: Toyama Medical and Pharmaceutical University
• Principal Investigator: 赤尾 光昭 富山医科薬科大学, 薬学部, 講師 (20069058)
• Keywords: 配糖体 / 大腸送達性 / 非ステロイド性抗炎症剤 / 抗癌剤 / 腸内細菌 / プロドラッグ

Research Abstract

我々は,生薬配糖体が経口投与された時,それら自身はほとんど吸収されず,腸内細菌により代謝活性化される天然のプロドラッグであることを明らかにしてきた。そこで,速吸収性の非ステロイド性抗炎症剤(NSAIDS)および抗癌剤に糖を付加し,難吸収性とし腸管下部にまで到達させ、そこで腸内細菌により活性化される、大腸炎および大腸癌ターゲッティングプロドラッグ創製を目的としている。
昨年度において,無菌ラットを用いた実験によりアスピリンの先導化合物である柳の配糖体成分サリシン及び合成サリチル酸-O-β-D-グルコシドが、それぞれ糖の付加してないサリゲニン及びサリチル酸は速やかに吸収されるにもかかわらず、経口投与後消化管下部、特に盲腸(大腸)、にまで到達することさらにそこで腸内細菌によりサリゲニン及びサリチル酸へと代謝されることを明らかにしてきた。本年度では、難病である潰瘍性大腸炎に病理組織学的に類似した炎症を惹起する、分解型カラゲニン投与潰瘍性大腸炎モデルモルモットを作製し、合成サリチル酸-O-β-D-グルコシドの治療効果について検討した。ヒト潰瘍性大腸炎治療薬ペンタサ錠の有効成分5-アミノサリチル酸投与では効果は認められなかったが、サリチル酸-O-β-D-グルコシド投与により改善傾向が認められた。サリチル酸に糖を付加することにより大腸送達性を獲得し、大腸で活性化される大腸炎ターゲッティングプロドラッグとなることが示唆された。また、無菌ラット及び代謝菌感染ノトバイオートラットを用い薬用人参配糖体ジンセノサイドRb1及び柴胡配糖体サイコサポニンb1が消化管下部(盲腸)にまで到達し、そこでアグリコンに代謝されることを明らかにした。
来年度では、近年抗癌作用を有することで注目されているスリンダク等のNSAIDSおよび抗癌剤に糖を付加させ、大腸炎および大腸癌治療薬としての大腸送達性プロドラッグ創製を試みる。

Research Products

• [Publications] Teruaki Akao et al.: "Appearance of compound K,a major metabolite of ginsenoside Rb1 by intestinal bacteria,in a rat plasma after oral administration" Biol.Pharm.Bull.21巻・3号. 245-249 (1998)
• [Publications] Hiraaki Kida,Teruaki Akao et al.: "Metabolism and pharmacokinetics of orally administered saikosaponin b1 in ionventional,germ-free and Eubacterium sp.A-44 infected gnotobiote rats" Biol.Pharm.Bull.21巻・6号. 588-593 (1998)
• [Publications] Teruaki Akao et al.: "Intestinal bacterial hydrolysis is required for the appearance of compound K in rat plasma after oral administration of ginsenoside Rb1 from Panex ginseng" J.Pharm.Pharmacol.50巻・10号. 1155-1160 (1998)