1998 Fiscal Year Annual Research Report

アロマターゼ自殺基質の芳香核化と酵素不活性化機構解析

Research Project

Project/Area Number	09672246
Research Institution	Tohoku College of Pharmacy
Principal Investigator	沼沢光輝東北薬科大学, 薬学部, 教授 (90006338)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	山田恵子東北薬科大学, 薬学部, 助手吉村明子東北薬科大学, 薬学部, 助手
Keywords	アロマターゼ阻害剤 / 6-アルキルステロイド / 3-デオキシステロイド / 芳香核化 / 19-酸素化 / ガスクロマトグラフィー / マススペクトロメトリー / 乳がん
Research Abstract	アロマターゼ天然基質アンドロステンジオン(AD)の6位置換体でA,B環に二重結合を持つ化合物を取り上げ、それらの芳香核化とアロマターゼ阻害活性を検討した。まず、前年度に合成された19-ヒドロキシ-6α-メチルADがアロマターゼにより効率的に芳香核化を受けることから、6位置換AD誘導体のエストロゲンへの変換経路を明らかとした。ついで、市販されている[19-^3H_3,4-^<14>C]ADを、DDQで脱水素化し[19-^3H_3,4-^<14>C]-Δ^1-ADを得た。このものをヒト胎盤ミクロゾームとNADPH存在下インキュベートするとき、生成する[^<14>C]-エストロゲンと[^3H]-標識H_xOとHCOOHの量から,Δ^1-ADもADと同様に19-ヒドロキシ→19-オキソを経て19-メチル基はギ酸として放出し芳香核化されることを証明した。また、6位に種々メチレン数を持つフェニルアルキル基を導入したADとそのΔ^1,Δ^6,やΔ^<1,6>-誘導体を合成し、それらのアロマターゼ阻害の構造活性相関を検討した。その結果、末端フェニル基がアロマターゼとの結合とアロマターゼの時間依存的不活性化反応に重要な役割を持つことが明らかとなった。さらには、ADの3-デオキシ体やその異性体、3種のADのA,B環位置異性体がADと同様にアロマターゼにより19位酸素化反応を受けることをGC-MSで証明した。一方、19-酸素化ADの4β,5β-エポキシドがエストロゲンに変換することを見い出し、アロマターゼ反応機構に新しい知見を得ることができた。これら基質結合部位の空間的構造とアロマターゼ反応との関係から、A,B環不飽和AD誘導体によるアロマターゼ不活性化機構のみならずアロマターゼの基質特異性に新しい知見を加えることができた。

Research Products

(6 results)

All Other

All Publications (6 results)

[Publications] 沼沢光輝: "Reaction of Androst-5-en-17-one with Hypobromous Acid and 1ts Use for Synthesis of 19-Oxygenated 5-ene and 4-en-6-one Steroids." Steroids. 63. 62-69 (1998)
[Publications] 沼沢光輝: "Aromatization of 19-Ozygenated Androst-4-ene -3,6,17-triones with Human Placental Microsomes." Biol.Pharm.Bull.21. 289-292 (1998)
[Publications] 沼沢光輝: "6-Phenylaliphatic-substituted Androst-4-ene-3,17-diones as Aromatase Inhibitors:Structure-activity Relationships" J.Steroid Biochem.Molec.Biol.67. 41-48 (1998)
[Publications] 沼沢光輝: "Synthesis of Peuterium-Labeled Androst-5-ene-17β,19-diol and Its 4-Ene Isomer as Internal Standards for Petermination of the 19-Oxygenation of Aromatase Inhibitors Using GC-MS." Chem.Pharm.Bull.47. 263-266 (1999)
[Publications] 沼沢光輝: "Synthesis and Structure-Activity Relationships of 6-Phenylaliphatic-Substrated C_<19> steroids Having a 1,4-Piene,or 1,4,6-Triene Structure as Aromatase Inhibitors." Steroids. (in press). (1999)
[Publications] 沼沢光輝: "Synthesis of 19-Oxygenated Perivatives of the Competitive Inhibitor of Aromatase,5-Androstene-4,17-dionc" Steroids. (in press). (1999 次項につづく)

1998 Fiscal Year Annual Research Report

アロマターゼ自殺基質の芳香核化と酵素不活性化機構解析

Principal Investigator

沼沢 光輝 東北薬科大学, 薬学部, 教授 (90006338)

Research Products

[Publications] 沼沢 光輝: "Reaction of Androst-5-en-17-one with Hypobromous Acid and 1ts Use for Synthesis of 19-Oxygenated 5-ene and 4-en-6-one Steroids." Steroids. 63. 62-69 (1998)

[Publications] 沼沢 光輝: "Aromatization of 19-Ozygenated Androst-4-ene -3,6,17-triones with Human Placental Microsomes." Biol.Pharm.Bull.21. 289-292 (1998)

[Publications] 沼沢 光輝: "6-Phenylaliphatic-substituted Androst-4-ene-3,17-diones as Aromatase Inhibitors:Structure-activity Relationships" J.Steroid Biochem.Molec.Biol.67. 41-48 (1998)

[Publications] 沼沢 光輝: "Synthesis of Peuterium-Labeled Androst-5-ene-17β,19-diol and Its 4-Ene Isomer as Internal Standards for Petermination of the 19-Oxygenation of Aromatase Inhibitors Using GC-MS." Chem.Pharm.Bull.47. 263-266 (1999)

[Publications] 沼沢 光輝: "Synthesis and Structure-Activity Relationships of 6-Phenylaliphatic-Substrated C_<19> steroids Having a 1,4-Piene,or 1,4,6-Triene Structure as Aromatase Inhibitors." Steroids. (in press). (1999)

[Publications] 沼沢 光輝: "Synthesis of 19-Oxygenated Perivatives of the Competitive Inhibitor of Aromatase,5-Androstene-4,17-dionc" Steroids. (in press). (1999 次項につづく)

沼沢光輝東北薬科大学, 薬学部, 教授 (90006338)

[Publications] 沼沢光輝: "Reaction of Androst-5-en-17-one with Hypobromous Acid and 1ts Use for Synthesis of 19-Oxygenated 5-ene and 4-en-6-one Steroids." Steroids. 63. 62-69 (1998)

[Publications] 沼沢光輝: "Aromatization of 19-Ozygenated Androst-4-ene -3,6,17-triones with Human Placental Microsomes." Biol.Pharm.Bull.21. 289-292 (1998)

[Publications] 沼沢光輝: "6-Phenylaliphatic-substituted Androst-4-ene-3,17-diones as Aromatase Inhibitors:Structure-activity Relationships" J.Steroid Biochem.Molec.Biol.67. 41-48 (1998)

[Publications] 沼沢光輝: "Synthesis of Peuterium-Labeled Androst-5-ene-17β,19-diol and Its 4-Ene Isomer as Internal Standards for Petermination of the 19-Oxygenation of Aromatase Inhibitors Using GC-MS." Chem.Pharm.Bull.47. 263-266 (1999)

[Publications] 沼沢光輝: "Synthesis and Structure-Activity Relationships of 6-Phenylaliphatic-Substrated C_<19> steroids Having a 1,4-Piene,or 1,4,6-Triene Structure as Aromatase Inhibitors." Steroids. (in press). (1999)

[Publications] 沼沢光輝: "Synthesis of 19-Oxygenated Perivatives of the Competitive Inhibitor of Aromatase,5-Androstene-4,17-dionc" Steroids. (in press). (1999 次項につづく)