1997 Fiscal Year Annual Research Report

腎尿細管刷子縁膜酵素の認識を受ける放射性蛋白質医薬品の開発とその画像診断への応用

Research Project

Project/Area Number	09672279
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Research Institution	Kyoto University
Principal Investigator	荒野泰京都大学, 薬学研究科, 助教授 (90151167)
Keywords	抗体フラグメント / 放射性医薬品 / 画像診断 / 放射線内用治療 / 腎集積 / 代謝性スペーサー / 腎刷子縁膜酵素 / 放射性代謝物
Research Abstract	抗体のFabフラグメントやsingle chain Fvフラグメントは標的組織への速やかで均一な移行と血液からの速やかな消失から,腫瘍などの画像診断や放射線内用治療における放射能の担体として高い期待が寄せられている.しかし,その一方で,これらの低分子抗体は腎臓への非特異的かつ高い放射能集積を示し,診断精度を損なう原因となるばかりでなく,治療応用における大きな障害となる. 本研究では,標的組織への放射能集積を損なうことなく腎臓への放射能集積を低減するラジオアイソトープ標識低分子化抗体の設計を目的した.そして腎臓の刷子縁膜酵素に注目し、糸球体濾過を受けたラジオアイソトープ標識低分子化抗体が腎細胞内へ取り込まれる前に刷子縁膜酵素の作用により,抗体分子から尿排泄性の高い放射性化合物を速やかに遊離する標識試薬の開発から検討を行った. 刷子縁膜酵素の一つであるカルボキシペプチダーゼの期質と考えられるグリシンとリジンとのペプチド結合を介してヨード馬尿酸と抗体とを架橋する試薬HMLを開発し,HMLで標識した抗体Fabフラグメントを実験動物に投与後の放射能挙動を検討した.そして,HML標識抗体は,標的組織への放射能集積を損なうことなく,腎臓への放射能集積を投与初期から著しく低減することを見いだした.これらの結果から,HMLは放射性ヨウ素を標識核種とする低分子抗体の画像診断精度のみならず放射線内用治療効果を従来に比べて大きく向上することが強く期待され,低分子抗体やペプチドを母体とする放射性医薬品の臨床応用を大きく進展するものと考えられる. 現在,HML標識抗体で達成された投与早期からの腎臓の放射能集積の低減効果について,刷子縁膜酵素との関連からさらに検討を進めている.

Research Products
(4 results)

All Other

All Publications (4 results)

[Publications] K.Wakisaka, Y.Arano, T.Uezono et al.: "A novel radioiodination reagent for protein radiopharmaceuticals with L-lysine as a plasmastable metabolizable linkage to liberate m-iodohippuric acid after lysosomal proteolysis" Jouranal of Medicinal Chemistry. 40(16). 2643-2652 (1997)
[Publications] Y.Arano, H.Akizawa, Y.Fujioka, et al.: "A Chemical Strategy to Reduce Renal Radioactivity Levels of Antibody Fragments." Synthesis and Applications of Isotopically Labelled Compounds 1977.R.Heys and D G Melilloeds Iohn Wiley & Sons West Sussex.UK. (in press).
[Publications] Y.Arano: "Strategies to reduce renal radioactivity levels of antibody fragments.(Review)" Quarterly Journal of Nuclear Medicine(Special Issue). (in press).
[Publications] L-C.Xu, M.Nakayama, K.Harada et al.: "Synthesis and evaluation of hydroxamamide-based tetradentate ligands as new class of thiol-free chelating molecules for 99mTc radiopharmaceuticals." Nuclear Medicine and Biology. (in press).

1997 Fiscal Year Annual Research Report

腎尿細管刷子縁膜酵素の認識を受ける放射性蛋白質医薬品の開発とその画像診断への応用

Principal Investigator

荒野 泰 京都大学, 薬学研究科, 助教授 (90151167)

Research Products

[Publications] K.Wakisaka, Y.Arano, T.Uezono et al.: "A novel radioiodination reagent for protein radiopharmaceuticals with L-lysine as a plasmastable metabolizable linkage to liberate m-iodohippuric acid after lysosomal proteolysis" Jouranal of Medicinal Chemistry. 40(16). 2643-2652 (1997)

[Publications] Y.Arano, H.Akizawa, Y.Fujioka, et al.: "A Chemical Strategy to Reduce Renal Radioactivity Levels of Antibody Fragments." Synthesis and Applications of Isotopically Labelled Compounds 1977.R.Heys and D G Melilloeds Iohn Wiley & Sons West Sussex.UK. (in press).

[Publications] Y.Arano: "Strategies to reduce renal radioactivity levels of antibody fragments.(Review)" Quarterly Journal of Nuclear Medicine(Special Issue). (in press).

[Publications] L-C.Xu, M.Nakayama, K.Harada et al.: "Synthesis and evaluation of hydroxamamide-based tetradentate ligands as new class of thiol-free chelating molecules for 99mTc radiopharmaceuticals." Nuclear Medicine and Biology. (in press).

荒野泰京都大学, 薬学研究科, 助教授 (90151167)