1998 Fiscal Year Annual Research Report
腎尿細管刷子縁膜酵素の認識を受ける放射性蛋白質医薬品の開発とその画像診断への応用
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09672279
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| Research Institution | KYOTO UNIVERSITY |
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Principal Investigator |
荒野 泰 京都大学, 薬学研究科, 助教授 (90151167)
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| Keywords | 抗体フラグメント / 代謝性スペーサー / 画像診断 / 放射線内用治療 / 放射性医薬品 / 放射性代謝物 / 腎刷子縁膜酵素 / 腎集積 |
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| Research Abstract |
ラジオアイソトープ(RI)標識抗体のFabおよびsingle chain Fvフラグメントは癌の画像診断や内用放射線治療に有用であるが,腎臓への非特異的かつ高い放射能集積が,その臨床応用の大きな障害となっている.
申請者らは,RI標識抗体フラグメントが腎細胞へ取り込まれる前に,刷子縁膜酵素の作用で尿排泄性の放射性化合物を遊離すれば,腎臓への放射能集積を投与早期から大きく低減できると考えた.そこで,腎臓刷子縁膜酵素の1つカルボキシペプチダーゼMの基質であるグリシン・リジン配列を介して抗体Fabフラグメントとメタヨード安息香酸と結合した(HML-Fab).本標識抗体のグリシン・リジン結合の開裂で生成メタヨード馬尿酸は,腎細胞へ再吸収されることなく,速やかに尿中へと排泄される.
[@@S1131@@E1I]HML-Fabと放射性ヨウ素で直接標識した@@S1125@@E1I-Fabとを実験動物に同時投与したところ,腫瘍への放射能集積に相違は見られなかった.しかし,[@@S1131@@E1I]HML-Fabは速やかにメタヨード馬尿酸を遊離することで,腎臓への放射能集積を投与10分後から大きく低減し,腫瘍と腎臓との放射能集積比を投与3時間後で約5倍向上した.さらに,腎臓細胞内放射能分布の検討から,@@S1125@@E1I-Fabは投与10から30分の間に膜両分からリソソーム画分へ放射能が移動したが,HML-Fabは両投与時間において膜画分にのみ放射能が検出された.
本検討から,HMLは低分子化抗体を用いる投与早期の画像診断,さらには内用放射線治療に有用と考えられる.また,腎臓近位尿細管刷子縁膜酵素の作用で低分子化抗体から尿排泄性の標識化合物を遊離するRI標識試薬は,腎臓の放射能集積を投与早期から低減することが明らかとなり,様々なM標識試薬の設計に新たな指針を与えると期待される.
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[Publications] K.Wakisaka: "A Novel Radioiodination Reagent for Protein Radiopharmaceuticals with L-Lysine as a Plasma-Stable Metabolizable Linkage to Liberate meta-Iodohippuric Acid after Lysosomal Proteolysis." Jouranal of Medicinal Chemistry. 40,16. 2643-2652 (1997)
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[Publications] L.C.Xu: "Synthesis and Evaluation of Hydroxamamide-Based Tetradentate Ligands as a New Class of Thiol Free Chelating molecules for ^<99m>Tc Radiopharmaceuticals." Nuclear Medicine and Biology. 25,3. 295-303 (1998)
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[Publications] Y.Arano: "Assessment of the Radiochemical Design of Antibodies with a Metabolizable Linkage for Target Selective Radioactivity Delivery." Bioconjugate Chemistry. 9,4. 497-506 (1998)
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[Publications] H.Akizawa: "Renal Metabolism of ^<111>In-DTPA-D-Phe^1-Octreotide In Vivo." Bioconjugate Chemistry. 9,6. 662-670 (1998)
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[Publications] Y.Arano: "Strategies to Reduce Renal Radioactivity Levels of Antibody Fragments." Quarterly Journal of Nuclear Medicine. 42,4. 262-270 (1998)
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[Publications] Y.Arano: "Chemical Design of Antibody Fragments for Low Renal Radioactivity Levels." Cancer Research. 59,1. 128-134 (1999)
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[Publications] Y.Arano: "Synthesis and Applications of Isotopically Labelled Compounds 1977." R.L. Heys and D.G. Melillo eds.,John Wiley & Sons,Chichester,UK., 307-310 (1998)
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[Publications] Y.Arano: "Technetium in Chemistry and Nuclear Medicine" Nicolini M.and Mazzi U.eds.,Edizion Minerva Medica,Corso Bramante,Italy.(印刷中), (1999)
