各種双環系共役エノン並びにヒドロパーオキシド隠蔽化合物の調製とその抗マラリア活性

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09672287
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 川又 健 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (80051530)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 長 由美子 北里大学, 薬学部, 助手 (50265716) ; 小林 正規 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (70112688)
• Keywords: 抗マラリア活性 / サントニン誘導体 / 共役エノン / α-cyperone / in vivo / シスデカリン誘導体 / コンホーメション解析

Research Abstract

1)α-santonin(1)を6-epi-santonin(2)に変換後文献記載の方法に準拠してα-cyperone(3)の合成前駆体3-Oxo-cudesm-4-ene-12-ol(4)を合成し,その水酸基をo-nitrophenyl selenenyl基に変換後,酸化によりSe置換基をシス脱離し、本プロジェクトのリード化合物3を合成した。また、3の水酸基をハロゲン、ピペラジンなどに置換し3の活性前駆体を調製した。2)J.R.Pedroらの文献に従って1のラクトン環をアミンで開裂させ対応するγ-hydroxyalkylamides及びこれを脱水して得られる不飽和アルキルアミド誘導体ならびにこれらをエポキシ化した誘導体など数種を合成した。3)1のA環部分を化学修飾してC(3)-C(4)位に二重結合を導入した化合物を合成後酸化によりC(2)位にケトン基を有するエノン誘導体を合成した。4)前年度シクロヘキサノン誘導体からRobinson annelationにより合成したエノン型化合物に2,3の化学修飾を行い双環系のニノン誘導体を調製した。5)その他、1の誘導体に化学修飾を加えハロゲン〔C(2)位〕やα-メチレン-γ-ラクトンを併せ持つエノン誘導体を数種調製した。6)以上合成した各種誘導体を希薄DMSOに溶解しマウスの腹腔内に投与してin vivoでの抗マラリア活性を検討した。その結果幾つかの誘導体に活性が認められた。7)1の誘導体中シスデカリン型化合物のコンホメーション解析の系統的な研究がこれまでなされていないことに鑑み、抗マラリア活性の検定を目的とした1の構造変換と平行して、x線結晶解析,NMR,MM2計算を用い1の誘導体(A/B環シス)の系統的なコンホメーション解析を行った。その結果、同一化合物のケタールとチオケタールで異なるコンホメーションをとるという極めて興味深く、純化学的価値が大きいと思われる実験結果を得た。8)なお、糖へのOOH基の導入についての検討も行った。