脳機能改善を目標としたピロリジノン誘導体の合成研究

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09672288
• Research Institution: TOKYO UNIVERSITY OF PHARMACY AND LIFE SCIENCE
• Principal Investigator: 長坂 達夫 東京薬科大学, 薬学部, 教授 (90057331)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 佐藤 弘人 東京薬科大学, 薬学部, 助手 (50246675) ; 小杉 義幸 東京薬科大学, 薬学部, 講師 (00120147)
• Keywords: 脳機能 / 痴呆 / アニラセタム / ラクタム / L-ピログルタミン酸 / 受動的回避反応 / 能動的回避反応 / tilivalline

Research Abstract

脳機能作用薬の創製を目的に、リード化合物の探索研究を行なった。
市販の合成抗痴呆薬(脳機能改善薬)であるアニラセタムを参考にして、(2R,5S)-2-aryl一aza-oxa-bicyclo[3.3.0]octan-8-oneの各種誘導体の合成をドラッグデザインした。平成9年度は、上記化合物のベンゼン環に置換基をもつ誘導体7個、5位に置換基をもつ誘導体11個、7位に置換基をもつ誘導体18個、6位と7位に置換基をもつ誘導体2個、および加水分解によって得た2-ピロリジノン誘導体多数を合成した。特に、不抱和結合を持つ(2R,5.5S)-2-aryl-1-a-3-Oxabicyclo[3.3.0]oct-6-en-8-one誘導体は各種ピロリジノン誘導体の合成に多目的に使用できることがこの研究で明かとなった。これらの研究成果は、上記化合物群の合成手段に新しい知見を与えた。
平成10年度は、(2R,5S)-2-aryl-1-zaz-3-oxabicyclo[3.3,0]oct-6-en-8-oneを用いて連続Maichel付加反応および1,3-双極子環状付加反応を検討し、さらに高い薬理作用が期待されるカイニン酸類縁体の合成を目指し、多数の類縁体を合成した。
合成した化合物について、マウスを用いた行動薬理学実験(受動的および能動的回避反応)を行ない、活性を検討した。その結果、数種の化合物は顕著な活性を示した。その活性は市販されている抗痴呆薬アニラセタムと同程度の活性があり、この化合物群が新しい骨格をもつリード化合物になる可能性が示唆された。
ついで、5員環ラクタム誘導体に活性がみられたことから、5員環のアミドを分子中に含む天然化合物のtilivallineの合成を試み、立体選択的合成に成功した。

Research Products

• [Publications] TATSUO NAGASAKA: "Synthesis of Chiral Pyrrolidine Derivatives from (S)-Pyroglutamic Acid.II. 4-(Hydroxy-methyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-ones and 5, 5-Disubstituted 2-Pyrrolidinones" Chem. Pharm. Bull.45(1). 36-42 (1997)
• [Publications] TATSUO NAGASAKA: "Stereoselective Synthesis of Tilivalline" J. Org. Chem.63(20). 6797-6801 (1998)