1997 Fiscal Year Annual Research Report

大腸送達性に優れる薬物-シクロデキストリン結合体の構築

Research Project

Project/Area Number	09672331
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Research Institution	Kumamoto University
Principal Investigator	上釜兼人熊本大学, 薬学部, 教授 (90040328)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	平山文俊熊本大学, 薬学部, 助教授 (90094036)
Keywords	シクロデキストリン / 大腸特異的薬物送達 / プロドラッグ / 生体内分解性 / 腸内細菌叢 / 消炎鎮痛薬 / ビフェニル酢酸
Research Abstract	環状オリゴ糖であるシクロデキストリン(CyD)が大腸内最近叢の酵素作用により小糖類へ分解されることを利用して、新規大腸送達システムの構築とその製剤学的評価に関する基礎的検討を行い、現在までに以下の知見を得ている。 1.α-,β-,γ-CyDsの6位1級水酸基の1個に非ステロイド系抗炎症薬ビフェニル酢酸(BPAA)をアミドあるいはエステル結合させた6種類のBPAA/CyD conjugatesを調製し、化学構造、物性、生分解特性などを明らかにした。たとえば、各conjugatesの水への溶解度をBPAAと比較すると、α-およびγ-CyD conjugatesではそれぞれ約100倍および10倍増大した。一方、β-CyD conjugatesの場合は約1/10に減少した。 2.BPAA/CyD ester conjugatesはラットの胃・小腸内容物、小腸・大腸粘膜ホモジネート、肝臓ホモジネート、血液中ではBPAAを放出しなかったが、盲腸・大腸内容物中では速やかにBPAAを放出した。 3.CyD conjugatesをラットに経口投与すると、2〜3時間で盲腸・大腸に到達し、αおよびβ-CyD ester conjugatesは速やかにBPAAを遊離し、このBPAAは血中に移行した。一方、αおよびγ-CyD amide conjugatesはmaltose conjugatesへ加水分解されたが、血中への移行性は低かった。また、盲腸・大腸内におけるβ-CyD conjugatesからのBPAAの放出はほとんど観察されなかった。今回調製した6種の結合体の中で、水溶性のα-およびγ-CyD ester conjugatesは、盲腸・大腸細菌叢中で、CyDが開環して小糖類へ分解後、エステル加水分解を受けてBPAAを放出し、薬効を発現するものと推察される。平成10年度においては、ラットを用いたin vivo吸収実験・薬効評価実験、他の薬物への応用などを計画し、大腸送達性プロドラッグ設計における薬物担体としてのCyDの有用性を明らかにする予定である。

Research Products
(6 results)

All Other

All Publications (6 results)

[Publications] F.Hirayama: "In-vitro Evaluation of Biphenylyl Acetic Acid-β-Cyclodextrin Conjugates as Colon-Targeting Prodrug: Drug Release Behaviour in Rat Biological Media" J.Pharm.Pharmacol.48・1. 27-31 (1996)
[Publications] K.Uekama: "6^A-0-[(4-Biphenylyl)acetyl]-α-,-β-,and -r-cyclodextrins and 6^A-Deoxy-6^A-[[(4-biphenylyl)acetyl]-amino]-α-,-β-,and -r-cyclodextrins: Potential Prodrugs for Colon-Specific Delivery" J.Med.Chem.40・17. 2755-2761 (1997)
[Publications] T.Irie: "Pharmaceutical Applications of Cyclodextrins.III: Toxicological Issues and Safety Evaluation" J.Pharm.Sci.86・2. 147-162 (1997)
[Publications] K.Tokihiro: "Varying Effects of Cyclodextrin Derivatives on Aggregation and Thermal Behavior of Insulin in Aqueous Solution" Chem.Pharm.Bull.45・3. 525-531 (1997)
[Publications] K.Matsubara: "Protection Afforded by Maltosyl-β-cyclodextrin against α-Chymotrypsin-Catalyzed Hydrolysis of a Leuteinizing-Release Hormone Agonist Buserelin Acetate" Pharm.Res.14・10. 1401-1405 (1997)
[Publications] O.A.Soliman: "Amorphous Spironolactone-Hydroxypropylated Cyclodextrins with Superior Dissolution and Oral Bioavailability" Int.J.Pharm.149・3. 73-83 (1997)

1997 Fiscal Year Annual Research Report

大腸送達性に優れる薬物-シクロデキストリン結合体の構築

Principal Investigator

上釜 兼人 熊本大学, 薬学部, 教授 (90040328)

Research Products

[Publications] F.Hirayama: "In-vitro Evaluation of Biphenylyl Acetic Acid-β-Cyclodextrin Conjugates as Colon-Targeting Prodrug: Drug Release Behaviour in Rat Biological Media" J.Pharm.Pharmacol.48・1. 27-31 (1996)

[Publications] K.Uekama: "6^A-0-[(4-Biphenylyl)acetyl]-α-,-β-,and -r-cyclodextrins and 6^A-Deoxy-6^A-[[(4-biphenylyl)acetyl]-amino]-α-,-β-,and -r-cyclodextrins: Potential Prodrugs for Colon-Specific Delivery" J.Med.Chem.40・17. 2755-2761 (1997)

[Publications] T.Irie: "Pharmaceutical Applications of Cyclodextrins.III: Toxicological Issues and Safety Evaluation" J.Pharm.Sci.86・2. 147-162 (1997)

[Publications] K.Tokihiro: "Varying Effects of Cyclodextrin Derivatives on Aggregation and Thermal Behavior of Insulin in Aqueous Solution" Chem.Pharm.Bull.45・3. 525-531 (1997)

[Publications] K.Matsubara: "Protection Afforded by Maltosyl-β-cyclodextrin against α-Chymotrypsin-Catalyzed Hydrolysis of a Leuteinizing-Release Hormone Agonist Buserelin Acetate" Pharm.Res.14・10. 1401-1405 (1997)

[Publications] O.A.Soliman: "Amorphous Spironolactone-Hydroxypropylated Cyclodextrins with Superior Dissolution and Oral Bioavailability" Int.J.Pharm.149・3. 73-83 (1997)

上釜兼人熊本大学, 薬学部, 教授 (90040328)