キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有するプリン及びプリンヌクレオシド類の分子設計

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09680570
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 永松 朝文 岡山大学, 薬学部, 助教授 (40155966)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 勝 孝 岡山大学, 薬学部, 助教授 (40112156)
• Keywords: 通風治療薬 / XO阻害剤 / プリン / アロプリノール / トリアゾロプリン / 尿酸生成酵素阻害 / キサンチンオキシダーゼ / 構造活性相関

Research Abstract

本年度は,既に昨年度までに確立した合成法により6位にアルデヒドヒドラゾン類が置換したプリン誘導体及び3位にアルキルやアリール基が置換した3環性7H-[1,2,4]tirazolo[3,4-i]purine誘導体を種々合成した。合成したこれらの化合物を、随時in vitroに於ける牛ミルク由来キサンチンオキシダーゼに対する阻害活性及びラットとマウスを用いるin vivoスクリーニングを行った。先ず,プリン骨格を持つ誘導体が阻害活性を発現する為には,その2位にハロゲン,カルボニル,チオカルボニル等の置換基を有し,しかも6位にはアルデヒドヒドラゾン類の置換基を有することが必須条件であることが判った。特に,カルボニル基が導入された誘導体にはアロブリノールより約300〜800倍強い化合物が見出せた。一方,3環性のトリアゾロプリン類については,その骨格の3位にアリール基が導入され,しかも5位にカルボニルやチオカルボニル基が導入された化合物類にアロプリノールより約100〜400倍強い活性が見出せた。しかしながら,in vivo試験に於いては,アロプリノールと同程度かやや少し強い活性化合物しか見いだせなかった。その原因の一つとして,化合物の溶解性が良くないことが考えられている。次年度は化合物の溶解性を考慮しながらこれまでの構造活性相関をもとに,更に新規なキサンチンオキシダーゼ阻害活性化合物としてトリアゾロプリン骨格と類似のピラゾロトリアゾロピリミジン類の合成法を開発し,構造活性相関を中心とした研究を行い本プロジェクトの3年間の研究を終える予定である。

Research Products

• [Publications] T. Nagamatsu: "Facile and General Syntheses of 3- and/or 5-Substituted 7-b-D-Ribofuranosyl-7H [1,2,4] triazolo [3,4-i] purines as New Class of Potential Xanthine Oxidase Inhibitors." Synthesis. 4(印刷中). (1999)