1998 Fiscal Year Annual Research Report
インターフェロン(IFIV)耐性Daudi亜株を用いたIFN耐性機構の解明 特に転写因子IRF-1の役割について
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09680701
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| Research Institution | Jichi Medical School |
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Principal Investigator |
古川 雄祐 自治医科大学, 医学部, 講師 (00199431)
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| Keywords | インターフェロン / Daudi細胞 / 耐性株 / IRF-1 / ICE / JAB / E2F / RB |
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| Research Abstract |
インターフェロン(IFN)の細胞増殖抑制の分子機構を明らかにするため、IFN感受性Daudi細胞株(Daudi-S)より耐性亜株,(Daudi-R)を樹立し、以下の研究を行った。
(1) IFN反応性分子の発現と機能についての検討:Daudi-SとDaudi-Rの間で,IFNのシグナル伝達に関与する分子群(IFN受容体、STAT-1、STAT-2など)、IFN反応性分子(2'-5'AS、RNaseLなど)の発現に差はなく、耐性化の原因はIFNによって発現が修飾される核内遺伝子群にあると推定された。その一つとしてアポトーシス誘導因子であるICEの発現が、Daudi-Rにおいて特異的に欠損していることがわかった。そこでまずICE遺伝子の転写調節機序について検討し、ICE発現はinitiator elementへのIRF-1の結合により制御されることを明らかにした。Daudi-Rにおいては親株に比べ、IFNによるIRF-1の誘導性が低下していた(FEBS letters投稿中)。一方、久留米大学の吉村教授と共向研究を行い、Daudi-R細胞においては、STATの活性化を特異的に阻害する因子であるJABの発現が亢進していることを見い出した(Blood92:1668-1676,1998)。このようにIFN耐性の機構には種々のタイプがあり、その解明にはさらなる研究が必要と思われる。
(2) IFNによる転写因子E2Fの抑制とその機構:IFNが、種々の増殖関連遺伝子の発現を促進する転写因子であるE2Fの活性を抑制することを明らかにした(J.Biol.Chem.272:12406-12414,1997)。さらにその機序として、IFNがE2Fのサブユニットの一つであるE2F-1の転写を抑制することを見い出し、その際、IFNによってプロモーター上に転写抑制性複合体であるE2F-4/pRB、E2F-4/p130の形成が誘導されることがわかった(Oncogene誌4月号に掲載予定)。
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[Publications] Terui,Y.et al.: "Bcl-X is a regulatory factor of apoptosis and…" Exp.Hematol.26. 236-244 (1998)
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[Publications] Sakamoto,H.et al.: "A Janus kinase inhibitor,JAB,is an interferong…" Blood. 92. 1668-1676 (1998)
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[Publications] Furukawa,Y.et al.: "Transcriptional repression of the E2F-1 gene by…" Oncogene. 18(印刷中). (1999)
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[Publications] Iwase,S.et al.: "Interferon regulatory factors(IRFS)regulate…" FEBS letters. 印刷中. (1999)
