家族性筋萎縮性側索硬化症におけるアストロサイト内封入体形成の解明

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09680744
• Research Institution: TOTTORI UNIVERSITY
• Principal Investigator: 加藤 信介 鳥取大学, 医学部, 講師 (60194817)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大浜 栄作 鳥取大学, 医学部, 教授 (50018892)
• Keywords: 家族性筋萎縮性側索硬化症 / アストロサイト内硝子様封入体 / Superoxide dismutase 1 / Granule-coated fibril / レビー小体様封入体 / Maillard反応 / Aggregation toxicity / Advanced glycation endproducts

Research Abstract

1. 新知見としてのアストロサイト内硝子様封入体(astrocytic hyaline inclusion,Ast-HI)の発見
家族性筋萎縮性側索硬化症(FALS)はsuperoxide dismutase 1(SOD1)遺伝子異常が病因と考えられる運動ニューロン系の疾患である.その病理学的特徴は,運動ニューロン内レビー小体様封入体(Lewy body like hyaline inclusion,LBHI)の存在である.今回,異なる2家系の長期生存例FALS2例にAst-HIを発見した.LBHIとAst-HIとは超微形態的に同一であり,ともにSOD1遺伝子異常の形態的表出であることが判明した.
2. 神経細胞内LBHIとAst-HIとにおけるadvanced glycation endproducts(AGEs)形成の発見
蛋白糖化(Maillard)反応は,血中グルコースが種々の蛋白質のアミノ基に反応し,シッフ塩基が生成される.やがてアマドリ化合物を形成され,酸化過程が加わり,不溶性で生体毒性のあるAGEsが形成される.LBHIとAst-HIにはSOD1が異常に集積していることも判明した.LBHIとAst-HIにおいてMaillard反応が生じ,AGEsの一つであるN^ε-carboxymethyl lysine(CML)がSOD1と共に共存していた.免疫電顕法にて,LBHIとAst-HIの両者の共通なgranule-coated fibrilにCMLが局在していた.即ち,両封入体を形成しているgranule-coated fibrilの主構成蛋白質であるSOD1,特に変異SOD1がAGE化を受けたものと考えられた.この事実は,SOD1自身がAGE修飾異変SOD1に成ることにより,より不溶性でより生体毒性の高い産物として,細胞内に凝集(aggregation toxicity)する事を意味し,封入体形成細胞死の1つのメカニズムを解明した.

Research Products

• [Publications] Kaso S, Horiuchi S, Nakashima K et al.: "Astocytic hyaline inclusions contain advanced glycation endproducts in familial amyotrophic lateral sclerosis with superoxide dismutase 1 gene mutation : immunohistochemical and immunoelectron microscopical analysis." Acta Neuropathol.(in press). (1999)
• [Publications] Bruijn LI, Hauseweart MK, Kato S et al.: "Aggregation and motor neuron toxicity of an ALS-linked SOD1 mutant independent from wild-type SOD1." Science. 281・5384. 1851-1854 (1998)
• [Publications] Kato S, Hayashi H, Mikoshiba K et al.: "Purkinje cells in olivopontocerebellar atrophy and granule cell-type cerebellar degeneration : an immunohistochemical study." Acta Neuropathol. 96・1. 67-74 (1998)
• [Publications] Shibata N, Kato S, Hirano A et al.: "Advenced glycation endproducts are deposited in hyaline inclusions : an immunohistochemical analysis of neurons in familial amyotrophic lateral sclerosis with Ala4Val mutation in the gene for superoxide dismutase." Acta Neuropathol. (in press). (1999)
• [Publications] 加藤信介, 瀧川みき, 大浜栄作: "家族性筋萎縮性側索硬化症の神経細胞内Lewy小体様封入体とアストロサイト内硝子様封入体" Brain Medical. 10・3. 263-270 (1998)
• [Publications] 加藤信介, 瀧川みき, 大浜栄作: "家族性筋萎縮性側索硬化症の病理" 神経研究の進歩. (印刷中). (1999)