B細胞分化におけるBtkの役割:Btkトランスジェニックマウスの解析

1997 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09770213
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 植原 昭治 東京大学, 医科学研究所, 教務職員 (60272499)
• Keywords: チロシンキナーゼ / 免疫不全 / 遺伝子治療

Research Abstract

ブルトン型チロシンキナーゼ(Btk)は、ヒト伴性無ガンマグロブリン血症(XLA)の原因遺伝子として単離された非受容体型チロシンキナーゼである。Btk遺伝子に-アミノ酸変異をもつ伴性劣性免疫不全(XID)マウスやBtk欠損マウスは様々なB細胞機能不全を示し、XLAの動物モデルと考えられる。昨年度、我々はXIDマウスの免疫異常の是正法を開発する目的でBtkトランスジェニック(Btk-Tg)マウスを作製することに成功した。本年度はこのBtk-Tgマウスを用いてXLAの遺伝子治療を推進する際の問題点、(1)Btk遺伝子の導入によりB細胞異常を是正することの可能の有無、(2)Btkの異所性発現の個体の免疫系に対する影響、についてアプローチを行い以下の結果を得た。1)Btk欠損マウスとBtk-Tgマウスを交配させ、Btk欠損マウスにBtkを発現させたところ、Btk欠損マウスのB細胞異常(CD5陽性B細胞の欠損、IL-5、抗IgM抗体、抗CD38抗体刺激に対するB細胞の応答不全)がBtkの発現量依存的に回復した。2)Btk-Tgマウスでは本来Btkの発現していない胸腺でBtkの過剰発現が認められた。Btk-Tgマウスの胸腺と脾臓ではNKT細胞が減少しており、一次刺激に対するIL-4の産生が減少していることから、Btkの過剰発現によりNKT細胞の分化及び機能が障害がされることが判明した。これらの結果から、Btk遺伝子の導入によりXLAを治療するには十分な量のBtkの発現、B細胞を標的としたBtkの発現誘導が必要であることが示唆された。

Research Products

• [Publications] Numata F.et al.: "The xid mutation plays an important role in delayed development of munne acquired immunodeficiency syndrcme" International Immunology. 9. 139-146 (1997)
• [Publications] Yasue T.et al.: "A critical role of Lyn and Fyn for B cell responses to CD38 ligation and interleukin 5" Proceedings of National Academy of Science USA. 94. 10307-10312 (1997)