炎症細胞機能に必須な細胞内情報伝達分子(治療標的分子)の同定

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09770312
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 廣瀬 直人 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (60261971)
• Keywords: Fc受容体 / Src型チロシンキナーゼ / c-Sre / Lyn / Fyn / C末端Sreキナーゼ / 貧食 / 遊達

Research Abstract

基本的な炎症機構である1)Fc受容体を介する細胞内カルシウム流入と顆粒分泌2)Fc受容体を介する貧食3)インテグリン受容体を介する細胞接着と遊走を対象とし、その分子機構、ことにSrc型チロシンキナーゼとの関わりを解析した。実験材科として各種Srcファミリー分子群及びその変異体、C末端Srcキナーセ及びその変異体、を様々な組み合わせで遺伝子導入した炎症細胞を用いた。
これらの解析から以下の事実を解明した。
1)Fc受容体を介するカルシウム流入と顆粒分泌にはSrc型キナーゼが必要である。
2)Fc受容体を介する細胞内カルシウム流入に関わるSrc型チロシンキナ一ゼには特異性があり、Lyn,Fynは機能を媒介し得るが、c-Srcは媒介し得ない.
3)Fc受容体を介する細胞内カルシウム流入に必要なSrc型チロシンキナーゼの細胞内ドメインはN-末端の脂質(ミチスチン酸、パルミチン酸)付加部位、及びSH2ドメインであり、SH3ドメインは必要とされない。
4)Fc受容体を介する貧食にはSrc型チロシンキナーゼが必要である。
5)Fc受容体を介する貧食に関わるSrc型チロシンキナーゼには特異性があり、Lyn,Hckは機能を媒介し得るが、c-Srcは媒介し得ない。
6)インテグリン受容体を介する炎症細胞接着装置、ポドソームの形成、及びボドソームを起点とする細胞遊走にはSrc型チロシンキナーゼが必要である。
7) c-Src及びLynは共にインテグリンを介したポドソーム形成を媒介し得るが、ポドソームを起点とする細胞遊走はLynのみが媒介し得る。

Research Products

• [Publications] Z.Honda 他: "Roles of C-terminal Src kinase in the initiation and termination of the high affinity IgE receptor-mediateed signaling." J.Biol.Chem.272. 25753-25760 (1997)
• [Publications] T.Suzuki 他: "Essential roles of Lyn in Fibronectin-mediated filamentous actin assembly and cell motility in mast cells." J.Immunol.161. 3694-3701 (1998)