ロウ症候群(眼脳腎症候群)における責任遺伝子OCRL-1の異常とその生理的機能

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09770534
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 新村 文男 東京医科歯科大学, 医学部, 助手 (30282750)
• Keywords: ロウ症候群 / スプライシング異常

Research Abstract

Lowe症候群(眼脳腎症候群)は、X染色体上にその責任遺伝子(OCRL-1)が確認され、塩基配列も明らかにされている。欧米では患者における遺伝子異常の情報が集積され、本邦でも我々の施設を含め数施設で解析が行われている。自験例では、1例においてエクソン9での点変異により、コドン346においてATCからACCへのミスセンス変異となっていることを確認した。また、別家系において兄弟ともLowe症候群を呈した2例について遺伝子解析を行い、イントロン16の開始部においてgtgからgcgへの点変異を認め、ここがスプライシングのドナーサイトであることから、スプライシング異常が生じ、mRNAの長さに違いを生じていることをRT-PCR法により確認した。2家系とも母親において患児と同様の遺伝子異常をヘテロで保有していた。OCRL-1の生理的機能としてフォスファチジルイノシトール4,5二リン酸(PIP2)を脱リン酸化する酵素活性が示唆されている。PIP2は、細胞骨格や細胞内情報伝達に重要であり、OCRL-1の異常がもたらす細胞レベルでの表現型を検討する目的で、患児の皮膚繊維芽細胞を用いローダミン染色にて重合アクチンの染色性を検討した。通常培養条件では、正常コントロールとの差は認めなかったが、何らかのストレスに対する反応に差がでる可能性につき検討する余地を残している。Lowe症候群における腎障害発症メカニズムを検討する目的で、腎におけるOCRL-1発現の局在を検討した。腫瘍のため摘出した腎の正常部位を同意の上、in situハイブリダイゼーション法によるOCRL-1mRNAの検出に用いた。ウサギでの検討では尿細管全長にわたり発現を認めると報告されているが、それと同様の結果となった。年齢依存性に変化する腎障害が本症候群において特徴的であることを考えると、若年齢での検討の余地を残している。