1998 Fiscal Year Annual Research Report

脳腫瘍に対する遺伝子変異ヘルペスウイルスを用いたin situワクチン療法の開発

Research Project

Project/Area Number	09771058
Research Institution	Keio University
Principal Investigator	戸田正博慶應義塾大学, 医学部, 助手 (20217508)
Keywords	遺伝子治療 / 変異ヘルペスウイルス / ウイルスベクター / サイトカイン / IL-12 / GM-CSF / 腫瘍ワクチン / 抗腫瘍免疫
Research Abstract	近年、悪性腫瘍に対する免疫療法の研究、開発が非常に進み、とくに現在まで米国で認可された癌遺伝子治療プロトコールの多くは、各種サイトカイン遺伝子を用いた抗腫瘍免疫療法である。しかしin vivoにおける遺伝子導入効率の優れたベクターがなかったなどの理由により、これまでほとんどの腫瘍ワクチン療法プロトコールは、ex vivoアプローチであった。そこで本研究では単純ヘルペスウイルス(HSV)ベクターを用いて、サイトカイン遺伝子を腫瘍内に直接導入することにより、抗腫瘍免疫を誘導するin situ腫瘍ワクチン療法の開発を行なった。導入遺伝子であるIL-12は、p35およびp40の二つの遺伝子をCMVプロモーター下にinternalribosome entry site(IRES)を用いてamplicon plasmidに組み込んだ。Defective HSV vectorは、ヘルパーウイルスとして選択的複製型の変異HSV、G207(ICP6遺伝子内1ac Z遺伝子挿入およびICP34.5遺伝子内欠損)を用いて作製した。マウス両側腹部皮下腫瘍モデルを作製し、defective HSV vectorを片側腫瘍内に投与したところ、投与側のみならず反対側の遠隔腫瘍に対しても、著明な増殖抑制効果が認められた。その効果はヌードマウスにおいて著明に減少したことより、T細胞の強い関与が示唆された。組織学的解析より、反対側腫瘍内にリンパ球浸潤を認めたが、変異HSVによる明らかな1ac Z遺伝子発現は認められなかった。さらに脾細胞の解析により、腫瘍抗原に特異的な細胞障害性T細胞の誘導が認められた。以上より、腫瘍内defective HSV vector投与によりin situで腫瘍特異的免疫の誘導が可能であることが示された。

Research Products
(7 results)

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All Publications (7 results)

[Publications] Toda,M.: "In situ cancer vaccination:a defective IL12/replication-competent herpes simplex virus vector combination induces local and systemic antitumor activity." J.Immunol.160. 4457-4464 (1998)
[Publications] Toda,M.: "Treatment of human breast cancer in a brain metastatic model by G207,a replication-competent multimutated herpes simplex virus 1." Hum.Gene Ther.9. 2177-2185 (1998)
[Publications] Toda,M.: "Herpes simplex virus as an ‘in situ cancer vaccine'for the induction of specific antitumor immunity." Hum.Gene.Ther.10. 385-389 (1999)
[Publications] Toda,M.: "Suppression of Glial Tumor Growth by Expression of Glial Fibrillary Acidic Protein." Neurochem.Res.24. 339-343 (1999)
[Publications] Toda,M.: "Regulation of growth in glial tumor by glial fibrillary acidic protein." Research Signpost. (in press). (1999)
[Publications] Toda,M.: "Suppression of an actin-binding protein,drebrin,by antisense transfectionattenuates neurite outgrowthin neuroblastoma B104 cells." Dev.Brain Res.(in press). (1999)
[Publications] Toda,M.: "Neural Development" Springer-Verlag, (1999)

1998 Fiscal Year Annual Research Report

脳腫瘍に対する遺伝子変異ヘルペスウイルスを用いたin situワクチン療法の開発

Principal Investigator

戸田 正博 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (20217508)

Research Products

[Publications] Toda,M.: "In situ cancer vaccination:a defective IL12/replication-competent herpes simplex virus vector combination induces local and systemic antitumor activity." J.Immunol.160. 4457-4464 (1998)

[Publications] Toda,M.: "Treatment of human breast cancer in a brain metastatic model by G207,a replication-competent multimutated herpes simplex virus 1." Hum.Gene Ther.9. 2177-2185 (1998)

[Publications] Toda,M.: "Herpes simplex virus as an ‘in situ cancer vaccine'for the induction of specific antitumor immunity." Hum.Gene.Ther.10. 385-389 (1999)

[Publications] Toda,M.: "Suppression of Glial Tumor Growth by Expression of Glial Fibrillary Acidic Protein." Neurochem.Res.24. 339-343 (1999)

[Publications] Toda,M.: "Regulation of growth in glial tumor by glial fibrillary acidic protein." Research Signpost. (in press). (1999)

[Publications] Toda,M.: "Suppression of an actin-binding protein,drebrin,by antisense transfectionattenuates neurite outgrowthin neuroblastoma B104 cells." Dev.Brain Res.(in press). (1999)

[Publications] Toda,M.: "Neural Development" Springer-Verlag, (1999)

戸田正博慶應義塾大学, 医学部, 助手 (20217508)