1997 Fiscal Year Annual Research Report
ノックアウトマウスを用いたプロスタグランジンによるアロディニアの発現機構の解明
Project/Area Number |
09771194
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Research Institution | Osaka Medical College |
Principal Investigator |
南 敏明 大阪医科大学, 医学部, 助手 (00257841)
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Keywords | プロスタグランジン / アロディニア / 脊髄 / 一酸化窒素 / ノックアウトマウス / NMDA受容体 / ノシセプチン |
Research Abstract |
申請者らは、生理活性物質として初めてマウス髄腔内投与のプロスタグランジン(PG)E_2とPGF_<2α>が、軽い触覚刺激に対して強い痛みを感ずる感覚異常、アロディニアを引き起こすことを報告した。このアロディニアは、難治性で慢性痛となる帯状疱疹後神経痛等の動物モデルとしてもきわめて有用である。申請者らは、このアロディニアの発現機構を脊髄レベルで検討して以下の知見を得た。 1)PGE_2による痛覚反応に対する一酸化窒素(NO)の関与 以前、申請者らはPGE_2によるアロディニアがNO合成酵素阻害剤やグアニル酸シクラーゼ阻害剤で抑制されることから、PGE_2によるアロディニアにNOが伝達物質として重要な役割を果たしていることを明らかにした。ラット脊髄スライスを用いNOの遊離をケミルミネッセンス法で直接的に定量すると、PGE_2はNOを遊離し、PGE_2によるNOの遊離は、EP1受容体拮抗薬、NMDA受容体拮抗薬、NO合成酵素阻害剤でブロックされ、PGE_2によるアロディニアの結果と一致した。 2)ノックアウトマウスを用いた痛みの実験 以前、申請者らは、PGE_2とPGF_<2α>によるアロディニアおよびPGE_2による痛覚過敏反応にグルタミン酸が伝達物質として重要な役割を果たしていることを明らかにした。NMDAグルタミン酸受容体は、ε1-4、ζ1のサブユニットからなり、最近の分子生物学的手法の発展により、これらのサブユニットのノックアウトマウスが作製された。申請者らは、PGの実験結果をNMDA受容体ノックアウトマウスを用いて確認すると、PGE_2によるallodyniaはε1を、PGF_<2α>によるallodyniaはε4を、PGE_2による痛覚過敏反応はε1/ε4を介して引き起こされることを明らかにした。 3)新しいオピオイド受容体の内因性リガンドnociceptinによる痛覚反応 申請者らは新しいオピオイド受容体の内因性リガンドnociceptinの脊髄における痛覚に対する反応を検討した。髄腔内投与したnociceptinが非常に低濃度でアロディニアと痛覚過敏反応を誘発すること、nociceptinのアロディニアと痛覚過敏反応がグリシンの同時投与で抑制されることから、その作用が中枢性の脱抑制に起因することを明らかにした。以前、PGD_2がPGE_2によるアロディニアを抑制すること示したが、PGD_2はnociceptinによるアロディニアも抑制し、PGD_2は生理的条件下ではアロディニアが生じないように痛覚伝達において重要な役割を果たしている可能性を示唆した。さらに、nociceptinと同じ前駆物質から産生されるnocistatinは、nociceptinのアロディニアと痛覚過敏反応を抑制することを明らかにした。
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[Publications] Minami,T.: "Absence of prostaglandin E_2-induced hyperalgesia in NMDA receptor ε subunit" Br.J.Pharmacol.120. 1522-1526 (1997)
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[Publications] Hara,N.: "Characterization of nociceptin hyperalgesia and allodynia in conscious mice" Br.J.Pharmacol.121. 401-408 (1997)
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[Publications] Minami,T.: "Inhibition of nociceptin-induced allodynia in conscious mice by prostaglandin D_2" Br.J.Pharmacol.122. 605-610 (1997)
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[Publications] Sakai,M.: "Stimulation of nitric oxide release from rat spinal cord by prostaglandin E_2" Br.J.Pharmacol.(印刷中).
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[Publications] Okuda-Ashitaka,E.: "Nocistatin:a peptide blocking nociceptin action in pain transmission" Nature. (印刷中).
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[Publications] 南 敏明: "脊髄におけるhyperalgesiaの発現機序-最近の新しい知見-" ペインクリニック. 18. 241-247 (1997)
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[Publications] 南 敏明: "脊髄におけるallodyniaおよびhyperalgesiaの発現機序" 末梢神経. (印刷中).
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[Publications] Ito,S.: "Proceeding of the 8th World Congresson Pain(Disappearance of allodynia induced by intrathecal prestaglandin F_<2α> in mice lacking NMDA receptor ε1/ε4 subunit" Jensen,T.S.,Turner,J.A.,and Wiesenfeld-Hallin,Z., (1997)