プロスタグランジン製剤点眼薬の眼圧降下機序解明に関する研究

1997 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09771416
• Research Institution: 山梨医科大学
• Principal Investigator: 柏木 賢治 山梨医科大学, 医学部, 講師 (30194723)
• Keywords: プロスタグランジン / 緑内障 / 細胞外基質 / イソプロピルウノプロストン / ラタノプラスト / Matrix Metalloproteinase / プロスタグランジントランスポーター

Research Abstract

最近臨床導入されたプロスタグランジン系点眼薬は優れた眼圧下降作用を持ち副作用も少ない。しかし、その作用機序に関しては十分に解明されていない。そこで、研究者はまずラタノプロストを用いて研究を行い。培養毛様体細胞を用いたin vitro実験でラタノプロストが毛様体筋細胞の細胞外基質、特にコラーゲンタイプ I,III,IVなどの形成を変化させることを解明した。この細胞外基質への作用はmatrix metalloproteinaseを介し起こされることも示した。
現在我が国においてラタノプロストは臨床適応が認可されておらず、代謝型のプロスタグランジン、イソプロピルウノプロストンが認可されている。しかし、このプロスタグランジンの眼内動態に関してはほとんど不明であった。そこで、研究者はイソプロピルウノプロストンとその代謝体の眼内における分布と代謝に関して解明した。その結果、未変化体は眼内においてはいかなる時点でも検出されず、主に薬理作業を示すと考えられる、隅角、毛様体部に存在する主要な代謝体は未変化体が脱エステル化したM1とその脱エステル体であるM2であることを証明した。この結果は、今後の基礎実験における重要な知見と言える。更に研究者はラタノプロスト、イソプロピルウノプロストンさらにそれらの代謝体の細胞内への移行をin vitroにてプロスタグランジントランスポーターを遺伝子導入した細胞を用いて検討した。その結果、両者とも細胞内へはほとんど移行されないことが判明した。これらの結果は今後プロスタグランジン系眼圧下降剤の作用機序の解明と、より作用能の高い薬物の開発の一助となるものと考えられる。

Research Products

• [Publications] J.D.Lindsey: "Prostaglandin Action on Ciliary Smooth Muscle Extracellular Matrix Metabolisn Implications for Uveoscleval Outflow" Survey of Ophthalmology. 41. S53-S59 (1997)
• [Publications] J.D.Lindsey: "Prostaglandins Alter Extracellular Matrix Adjacent to Human Ciliary Muscle Cells In Vitro" Investigative Ophthalmology Visual Science. 38. 2214-2223 (1997)
• [Publications] R.N.Weinreb: "Prostaglandins Increase Matrix Metalloproteinase Release From Human Ciliary Smooth Muscle Cells" Investigative Ophthalmology Visual Science. 38. 2772-2780 (1997)