成長に伴う肝機能の成熟過程の解明と小児外科領域における定量的肝機能評価法の開発

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09771486
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 中村 博史 筑波大学, 臨床医学系, 助手 (50282364)
• Keywords: 薬物代謝 / 成長・加齢 / 小児 / 胆道閉鎖症 / 肝芽腫 / チトクロームP450 / trimethadione

Research Abstract

1.成長・加齢に伴う薬物代謝能の変化
(1)犬の成長・加齢に伴う薬物代謝能の変化
幼若ビーグル犬を用いたin vivoの検討では、trimethadione(TMO)とcaffeine(CA)の代謝能は出生直後は低く、その後急速に亢進して7〜10週令で最高となった後、成長・加齢と共に徐々に低下した。
また肝microsomeを用いたin vitroの検討では、TMON-demethylation、及びCA N-demethylation活性は1週令では低く、その後成長に伴って徐々に活性が増加し15週令で最高となった。その後は加齢と共に低下して成犬値に達した。これらの結果より、成長に伴う薬物代謝能の変化に影響を及ぼす最大の因子は肝における酵素活性の変化と考えられた。
(2) ヒトの成長・加齢に伴う薬物代謝能の変化
TMOを指標薬物として成長・加齢に伴う薬物代謝能の変化を調べた。TMOの代謝能は新生児期には低く、生後6カ月までに成人値に達した後さらに増加して1〜2才時に最大となった。その後は緩やがに低下して成人値に達した。また加齢に伴いTMOの代謝能は低下した。
2.臨床応用
(1) TMO負荷試験による胆道閉鎖症の定量的肝機能評価
胆道閉鎖症におけるTMO負荷試験の結果は臨床的な重症度を良く反映していた。またTMO負荷試験には1)肝硬変の代償期において一般生化学検査では捉えられない肝機能の低下を評価することができる。2)代謝面における肝予備能を定量的に評価することができる。3)検査手技が簡便である、など、他の検査には無い優れた特徴が認められた。
(2) TMO負荷試験による小児肝癌の周術期肝機能評価
小児の肝芽腫症例では、肝硬変を合併した成人の肝癌とは異なり、腫瘍が巨大であっても術前の肝予備能は良く保たれていた。また腫瘍組織そのものの中に薬物代謝に関与するP450が存在している可能性が示唆された。術後のTMO負荷試験の推移は臨床経過を反映しており、本症の周術期の肝機能評価に有用であった。

Research Products

• [Publications] Hirofumri Nakamura,et al.: "Age-related chenges in hepatic drug-oxidizing activity using trimethadione as a probe drug in human." Hepatology Research. 12. 85-92 (1998)
• [Publications] Einosuke Tanaka,et al: "Changes in the enzymatic activities of beagle liver during metunation as assessed both in vitro and in vivo." Xepobiotica. 28. 795-802 (1998)