サイトカインの非線形体内動態機構に基づいた新規デリバリーシステムの開発

1997 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09771941
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 加藤 将夫 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (30251440)
• Keywords: 肝細胞増殖因子 / クリアランス / ドラッグデリバリーシステム / ヘパリン / 体内動態

Research Abstract

サイトカインの新規デリバリーシステムを構築するためには、その非線形体内動態を明らかにすることが必須である。本年度は、肝疾患治療薬としての開発が期待されている肝細胞増殖因子(HGF)、すでに臨床応用のなされているエリスロポエチン(EPO)について非線形体内動態を解析し、そのメカニズムを明らかにした。すなわち両者ともに投与量が上昇するにつれ、受容体介在性エンドサイトーシスの飽和にいよる消失効率の遅延が観察された。また、血中消失を担う主な臓器は標的臓器(前者は肝臓、後者は骨髄)であった。HGFについては投与量をさらに上昇させると薬効領域を越えたあたりから、ヘパラン硫酸を介するエンドサイトーシスの飽和と示唆される第二段階の消失効率の遅延が観察された。またEPOについては、血中に投与した時の抗体の産生と体内動態への影響の評価を試み、抗体産生が少ないケースでは血中滞留性の上昇が観察され、多いケースでは抗体との複合体形成による消失効率の促進に伴う大幅なクリアランスの増加が見られた。次に、HGFの新規デリバリーシステムとしてプロタミンの前投与を考案しその有効性を評価した。その結果、HGFの血中滞留性を増加させ、しかもHGFの生物活性を直接増強させる効果をも併せ持つ極めて有効なデリバリーシステムであることが明らかとなった。プロタミン前投与によりHGF単独の約5倍の薬理効果が発揮されることが、実験的肝障害モデルラットを用いた解析から明らかとなった。プロタミンの前投与による血中滞留性の上昇は、ヘパラン硫酸をブロックすることによるエンドサイトーシスの阻害によることが示唆された。次年度は本デリバリーシステムのさらなる有効性の評価と、直接効果のメカニズム解明が必須である。

Research Products

• [Publications] Motohiro Kato: "Immunological response to repeated administration of recombinant human erythropoietin in rats : Biphasic effect on its pharmacokinetics." Drug Metabolismsm and Disposition. 25・9. 1039-1044 (1997)
• [Publications] Ke-Xin Liu: "Existence of two nonlinear elimination mechanisms for hepatocyte growth factor in rats." American Journal of Physiology. 273・36. E891-E897 (1997)
• [Publications] Motohiro Kato: "Machanism for the nonlinear pharmacokinetics of erythropoietin in rats." Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 283・2. 520-527 (1997)
• [Publications] Ke-Xin Liu: "Protamine enhances the proliferative activity of hepatocyte growth factor in rats." American Journal of Physiology. (印刷中).
• [Publications] Motohiro Kato: "Pharmacokinetics of erythropoietin in genetically anemic mice." Drug Metabolismsm and Disposition. (印刷中).
• [Publications] 加藤将夫: "レセプター介在性エンドサイトーシスによるサイトカイン類の血中レベルの調節" RADIOISOTOPES. 46・9. 693-694 (1997)