1997 Fiscal Year Annual Research Report

DDSを充たす高分子化LIFの開発とそのin vivo血小板造血機能の解析

Research Project

Project/Area Number	09771982
Research Institution	Osaka University
Principal Investigator	堤康央大阪大学, 薬学部, 助手 (50263306)
Keywords	LIF / Bioconjugation / サイトカイン / DDS
Research Abstract	制癌抗生物質は顕著な抗腫瘍効果を有するものの、あまりに副作用が強いために、投与中断を余儀なくされ、これまでの臨床成績は必ずしも芳しいものではない。これら副作用の中でも骨髄抑制に伴う血小板減少が最大の問題となっているが、未だこれに有効な医薬品は存在しない。この様な血小板減少症は、近年の癌治療の一端を担う放射線療法やセフェム系薬剤等によっても生じてしまっており、これを克服する医薬品の開発が急がれている。一方、近年LIFが、巨核球を刺激し、血小板を増大させることが見出され、今後の臨床応用が切望されている。しかしながら、LIFは生体内安定性に乏しいため、臨床応用する際には大量頻回投与を余儀なくされ、予期せぬ副作用を招いてしまっている。そのうえLIFは多様なin vivo生理作用を有しているために、選択的に副作用のみを制御することは困難である。以上の問題は、殆ど全てのサイトカインに当てはまることである。この点、申請者はすでにTNF-α等のサイトカインを最適条件で水溶性高分子ハイブリッド化することで、サイトカインの生体内安定性を飛躍的に改善できること、さらにはサイトカインに作用の選択性を付与し得ることを見出している。本研究では、LIFなどを最適条件でハイブリッド化することにより、生体内安定性を高めるとともに、作用の選択性を導入することにより、次世代を見据えたサイトカイン製剤の開発概念を追求しようとするものである。以上の観点から本年度は、LIFのハイブリッド化に最適の修飾高分子を検索したところ、PVPが最適であると判明した。そこでPVPを用い、LIFのハイブリッド化を試みたところ、修飾率の増大に伴って著しくin vitro比活性が低下してしまうことが判明した。これは、LIFの活性発現部位に位置するLys残基を修飾してしまったこと、LIFに結合するPVPが形成する立体障害によってレセプター結合阻害が生じたためと考えられた。以上の知見をもとに今後、in vivo活性評価をすることで、最適ハイブリッド化条件の設定を試みる予定である。以上、当初計画通りの有益な知見が得られた。

Research Products

(5 results)

All Other

All Publications (5 results)

[Publications] Mayumi T.et al.: "Lecithinaization of IL-6 enhances its thrombopoietic activity." J.Pharm.Pharmacol.49. 113-118 (1997)
[Publications] Mayumi T.et al.: "Antimetastatic effect of synthetic Glu-lle-Leu-Asp-Val peptide derivatives containing D-amino acids." Anti-cancer Drugs. 8. 702-707 (1997)
[Publications] Mayumi T.et al.: "Bioconjugation of tumor necrosis factor-α with the copolymer of divinyl ether and maleic anhydride increases its antitumor potency." Biochem.Biophys.Res.Commun.239. 160-165 (1997)
[Publications] Mayumi T.et al.: "Amino acids and peptides.XXX.1)Preparation of RGD hybrids with poly(ethylene glycol)analogs and their antimetastatic effect." Chem.Pharm.Bull.45. 1788-1792 (1997)
[Publications] Mayumi T.et al.: "Fundamental study on molecular design of bioconjugated drugs with water-soluble polymeric modifiers." Drug Delivery System. 12. 431-437 (1997)

1997 Fiscal Year Annual Research Report

DDSを充たす高分子化LIFの開発とそのin vivo血小板造血機能の解析

Principal Investigator

堤 康央 大阪大学, 薬学部, 助手 (50263306)

Research Products

[Publications] Mayumi T.et al.: "Lecithinaization of IL-6 enhances its thrombopoietic activity." J.Pharm.Pharmacol.49. 113-118 (1997)

[Publications] Mayumi T.et al.: "Antimetastatic effect of synthetic Glu-lle-Leu-Asp-Val peptide derivatives containing D-amino acids." Anti-cancer Drugs. 8. 702-707 (1997)

[Publications] Mayumi T.et al.: "Bioconjugation of tumor necrosis factor-α with the copolymer of divinyl ether and maleic anhydride increases its antitumor potency." Biochem.Biophys.Res.Commun.239. 160-165 (1997)

[Publications] Mayumi T.et al.: "Amino acids and peptides.XXX.1)Preparation of RGD hybrids with poly(ethylene glycol)analogs and their antimetastatic effect." Chem.Pharm.Bull.45. 1788-1792 (1997)

[Publications] Mayumi T.et al.: "Fundamental study on molecular design of bioconjugated drugs with water-soluble polymeric modifiers." Drug Delivery System. 12. 431-437 (1997)

堤康央大阪大学, 薬学部, 助手 (50263306)