1997 Fiscal Year Annual Research Report
生体調節系のアニマルスケールアップに基づく酵素阻害薬の生理学的薬効動態解析
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09772051
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
山本 康次郎 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (70174787)
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| Keywords | 5-α-reductase阻害薬 / 生理学的モデル / 酵素阻害薬 / FK143 |
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| Research Abstract |
5-alpha-reductase阻害薬である4-[3-[3-[Bis(4-isobutylphenyl)methoxylamino]benzoyl]-1H-indol-1-yl]-butyric acid(FK143)をラットに単回静脈内投与し、血液中および組織中濃度を測定して生理学的モデルにより体内動態を解析した。薬物の各組織への移行は遅く、膜透過律速型であった。初期の分布容積は各組織のイヌリンスペースあるいは血管容積との相関が認められ、膜透過の遅さを裏付けた。血漿中薬物濃度推移は線形であったが、薬物の前立腺への分布は非線形性を示し、特異的結合の飽和が認められた。種々の組織で特異的結合に関与する結合体の量と各組織中のTestosterone5-alpha-reductase活性は相関する傾向を示した。一方、in vivoにおいてFK143をラットに単回投与後の前立腺中薬物濃度およびdihydrotestosterone濃度を測定し、その関係を酵素の代謝回転を考慮した酵素阻害モデルにより解析したところ、推定されたin vivoでの酵素阻害定数はin vitroでの測定値とよく一致し、モデル解析の妥当性が示された。さらにFK143をラットに1日1回繰返し静脈内投与したときの1週間後の血液中および前立腺中薬物濃度およびdihydrotestosterone濃度は、単回投与データからの予測値とよく一致した。
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