アルツハイマー病におけるアミロイドβ蛋白沈着と神経細胞死の因果関係の解明

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09835004
• Research Institution: The Universi of Tokyo
• Principal Investigator: 山崎 恒夫 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (80200658)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 井原 康夫 東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (60114386)
• Keywords: アルツハイマー病 / アミロイドβ蛋白 / コレステロール

Research Abstract

アルツハイマー病(AD)の患者脳にはアミロイドβ蛋白(Aβ)が沈着している。in vitroレベルの実験では,Aβに細胞毒性がみとめられることから,in vivoでもAβの沈着によって,脳細胞の変性が誘導されていると考えることができる。しかし,Aβが脳に多量に沈着しているトランスジェニックマウスには,神経細胞死がみとめられないことから,Aβの存在がADで生じる神経細胞死の原因であると断じることはできない。我々は昨年度に,Aβの細胞内における産生部位の同定に焦点を絞って研究を進め,その部位をほぼ確定できた。本年度は以上の理由から,Aβの沈着がADの原因ではなく結果である可能性を検討することとした。
我々はコレステロールの担体蛋白であるアポE蛋白の遺伝子多型が,ADの重要なリスクファクターであることに注目した。コレステロールは細胞膜の重要な構成成分であり,かつ,その代謝産物は細胞の老化やアポトーシスと密接な関連があることが,最近示されている。そこでまず,細胞(K293細胞)のコレステロール含量の多寡がAβの産生量に与える影響について検討した。この結果,過剰のコレステロールによって,Aβの産生が低下する傾向が認められたが,実験ごとのばらつきが大きく,統計学的に有意な結果は得られなかった。次に,細胞膜中に含まれるスフィンゴリン脂質の多寡とAβの産生量を検討したが,やはり統計的に有意な結果は得られなかった。

Research Products

• [Publications] T.Yamazaki: "Molecular pathology of Alzheimer's disease" Neuropathology. 17. 263-269 (1997)
• [Publications] J.Nakabayashi: "Amyloid β-protein(Aβ)accumulation in the putamen and mammillary body during aging and in Alzheimer disease" J.of Neuropathology and Experimental Neurology. 57. 343-352 (1998)
• [Publications] T.Yamazaki: "Effects of specific protease inhibitors on amyloid β-protein 42 secretion" Neurobiology of Aging. 19. S77-S79 (1998)
• [Publications] H.Funato: American Journal of Pathology. 152. 983-992 (1998)
• [Publications] 山崎恒夫: "アルツハイマー病" 蛋白質 核酸 酵素. 42. 2393-2398 (1997)
• [Publications] 山崎恒夫: "Alzheimer神経原線維変化-最近の知見" Clinical Neuroscience. 16. 240-241 (1998)
• [Publications] 山崎恒夫: "AGEとアルツハイマー病" 治療学. 32. 62-64 (1998)