SHP-1を介するB細胞抗原受容体シグナリングの制御機構

1997 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09836008
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Institute for Neuroscience
• Principal Investigator: 水野 一也 (財)東京都神経科学総合研究所, 微生物学・免疫学研究部門, 副参事研究員 (00219643)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 矢倉 英隆 (財)東京都神経科学総合研究所, 微生物学・免疫学研究部門, 参事 (60166486)
• Keywords: チロシンホスファターゼ / B細胞抗原受容体 / シグナル伝達 / SHP-1 / SLP-76

Research Abstract

これまでに行ってきたSHP-1と結合する蛋白の解析結果をもとに、今年度は主としてB細胞抗原受容体(Bcr)を介するシグナル伝達におけるSHP-1の機能についての解析を進め、以下の結果を得た。
(1)自己免疫疾患および免疫不全モデルマウスであるmotheatenマウスの原因遺伝子はSHP-1であることが知られている。そこで、motheatenマウス由来の脾臓B細胞のBcr刺激前後に認められる細胞内蛋白のチロシンリン酸化の変化およびBcr近傍に存在するチロシンキナーゼの活性について対照マウスと比較検討した。その結果、motheatenでは、刺激以前からチロシンリン酸化およびLynキナーゼの活性が亢進していることが明らかとなった。この結果は、我々が樹立したCD45欠損B細胞株で認められる現象と一致しており、SHP-1とCD45の機能を比較する上で興味深い結果と考えられる。
(2)SHP-1結合蛋白として同定されたSLP-76は、Grb-2と結合してRas-Erk経路の活性化に関与していることが示されている。未熟B細胞株であるWEHI-231細胞にSLP-76を強制発現させてBcr刺激後のErkの活性化を調べたところ、SLP-76強制発現細胞ではBcrを介するErk活性化が亢進していた。しかも、この際Grb-2と結合するプロリンに富む領域が重要であることが示唆された。現在、この過程においてSHP-1がどのような制御機能を担っているのか検討中である。

Research Products

• [Publications] Mizuno,K: "Possible involvement of Src homology region 2 domain-containing phosphatase-1,SHP-1,in neuronal differentiation" Kinases and Phosphatases in Lymphocyte and Neuronal Signaling(ed,Yakura,H)Springer-Verlag,Tokyo. 310-311 (1997)
• [Publications] Uetani,N: "Targeted disruption of the murine protein tyrosine phosphatase δ(MPTPδ)gene results in growth retardation and behavioral abnormalities" Kinases and Phosphatases in Lymphocyte and Neuronal Signaling(ed,Yakura,H)Springer-Verlag,Tokyo. 313-314 (1997)
• [Publications] Hasegawa,K: "Role of PEST Domain tyrosine phosphatase PEP in B cell antigen receptor-induced signaling" Kinases and Phosphatases in Lymphocyte and Neuronal Signaling(ed,Yakura,H)Springer-Verlag,Tokyo. 325-326 (1997)
• [Publications] Katagiri,T: "CD45 differentially regulates B cell antigen receptor-mediated tyrosine phosphorylation in immature and mature B cells" Kinases and Phosphatases in Lymphocyte and Neuronal Signaling(ed,Yakura,H)Springer-Verlag,Tokyo. 328-329 (1997)
• [Publications] Ogimoto,M: "Regulation of MAP kinases and NF-kB activation by CD45 in WEHI-231 and BAL-17 B cells" Kinases and Phosphatases in Lymphocyte and Neuronal Signaling(ed,Yakura,H)Springer-Verlag,Tokyo. 330-331 (1997)
• [Publications] Arimura,Y,: "Role of CD45 in CD40 signaling in mature B lymphoma cells" Kinases and Phosphatases in Lymphocyte and Neuronal Signaling(ed,Yakura,H)Springer-Verlag,Tokyo. 334-335 (1997)
• [Publications] Mizuno,K: "SHP-1 is involved in neuronal differentiation of P19 embryonic carcinoma cells" FEBS Lett. 417. 6-12 (1997)