脊髄鎮痛機構に於けるATP-感受性K^+チャネル及びNa^-ポンプ機構の役割

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09877301
• Research Institution: Gifu University
• Principal Investigator: 土肥 修司 岐阜大学, 医学部, 教授 (40155627)
• Keywords: 脊髄疼痛制御機構 / 脊髄くも膜投与薬 / Na^+-K^+ ATPase阻害薬 / ATP sensitive K^+チャネルNa^+-H変換酵素 / モルヒネ / クロニジン / 侵害受容性疼痛

Research Abstract

・Na~-K^+ATPaseはNa^+イオンを細胞外へ、K^+イオンを細胞内へ汲み入れ細胞膜を通して電気化学的勾配を発生・維持する重要な細胞膜タンパクである。作用局所麻酔薬、全身麻酔薬などの疼痛制御機構に関しては活発に研究されているが、Na^<+->-K^+ATPaseやNa^+-H^+交換機構の神経細胞、それも脊髄の疼痛受容系ニューロン系での役割に関しては全く研究されていない。この点の研究の糸口とするため、これらの脊髄くも膜下腔投与の疼痛制御機構への作用を検討した。
・脊髄クモ膜下腔内ヘカテーテルを挿入したラットを使用して、種々の濃度の薬を脊髄クモ膜下腔に投与して、侵害性熱刺激によるTail flick latencyから、疼痛に対する反応を検討した。
・Ouabain(0.1〜5μg)の脊髄くも膜下腔投与は、投与量依存的に%MPEを上昇させ、この作用は、モルヒネの約5倍であった。
・Ouabainによる侵害性熱刺激による反応の抑制、抗侵害作用はアトロピンによって抑止され、モルヒネ、クロニジンとの脊髄くも膜下腔内への同時投与で著明な相乗効果を観察した。
・OuabainはATPsensitive K^+チャネル作動薬と相乗的な相互作用を示し、またalpha-2 アドレナリン受容体アゴニストの脊髄における抗侵害受容作用を増強する。Amiloride(Na^+-H^+変換酵素)も同様な作用がある。(Harvard Pain Research Center にて発表,1988)。
・また筋弛緩薬であるスクシニルコリンクロライドが脊髄鎮痛作用をもち、Ouabainなどイオントランスポーターはこの作用を増強する(発表準備中)などの知見を得た。
・これらの研究成果は、Na^<+->-K^+ATPase、Na^+-H^+変換酵素、K^+チャネルなどは新しい脊髄くも膜下腔投与薬となる可能性を示唆する。

Research Products

• [Publications] 曽維安, 土肥修司: "ウアバインの脊髄クモ膜下腔投与による鎮痛作用" 日本麻酔学会誌. (1997)
• [Publications] 曽維安, 土肥修司: "ウアバインによるクロニジンの脊髄抗侵害効果の増強" 日本麻酔学会誌. (1998)
• [Publications] Zeng WA, Dohi S, Shimonaka H, Asano T, Kasuya Y: "Na^+ pump inhibitor potentiates spinal antinociception with clonidinne in rats." New Balanced Anesthesia. 317-319 (1998)
• [Publications] Dohi S: "A role of alpha-2 adrenoceptor agonist in clinical anesthesia" New Balanced Anesthesia. 97-100 (1998)
• [Publications] Zeng WA, Dohi S, Shimonaka H, Asano T.: "Spinal Antinociceptive action of Na^+-K^+ pump inhibitor ouabain and its interaction with morophine and lidocaine" Anesthesiology. 90. 500-508