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2000 Fiscal Year Annual Research Report

感染症と免疫病の分子生物学と医学

Research Project

Project/Area Number 09CE2007
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

岸本 忠三  大阪大学, 医学系研究科, 総長 (10093402)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 清野 宏  大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (10271032)
木下 タロウ  大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (10153165)
山西 弘一  大阪大学, 医学系研究科, 教授 (10029811)
菊谷 仁  大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (80161412)
Keywords感染症 / 免疫病 / サイトカイン / インターロイキン6 / ヒトヘルペルウイルス6 / GPIアンカー / CD40 / 粘膜免疫
Research Abstract

(岸本)
1)a)SSI-1がマウス線維芽細胞において、P38の活性化を増強することにより、TNF-αが誘導する細胞死のシグナル伝達を阻害することを解明した。b)SSI-1トランスジェニックマウス解析により、SSI-1がin vivoにおいてもJakの活性化を阻害する分子であることをはじめて明らかにした。c)SSI-1が、in vivoでインスリンレセプターの下流で働くJakおよびIRS-1と結合し、インスリンのシグナル伝達を阻害する分子であることも明らかにした。
2)無ガンマグロブリン血症の責任遺伝子であるBtkのB細胞内における活性化機構を明らかにした。また、Btkの主要な下流経路のひとつは細胞内カルシウムの動員であるが、その際のBtkによるホスホリパーゼCの活性化機構メカニズムも明らかにした。
3)CXCR4欠損胎児肝血球細胞を放射線照射した正常マウスに移植して作製したキメラマウスの解析より、成体骨髄におけるBリンパ球前駆細胞で、CXCR4依存性となることを明らかにした。
(山西)
1)カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)の潜伏感染・再活性化の分子生物学的機序を検討し、ウイルス調節遺伝子ORF50のプロモーター領域のメチル化が重要な因子であることを見出した。
2)ヒトヘルペスウイルス6(HHV-6)の調節遺伝子HHV-6rep及びKSHVの前初期遺伝子ORF50がウイルス遺伝子の発現調節に与える影響を検討し、HHV-6及びKSHVのウイルス増殖における初期現象の一部を明らかにした。
3)KSHVにコードされるウイルス性のサイトカインvIL-6が、細胞性のIL-6を誘導することを示した。また、KSHVの前初期遺伝子K5が、感染細胞表面の組織適合抗原MHC class Iの発現を抑制することを示した。これらの研究は、ウイルス感染が宿主の免疫現象を修飾することを示すものであった。
(木下)
1)宿主のGPIアンカー生合成経路。4つの新規遺伝子(PIG-O,-P,-S,-T)をクローニングし、機能を明らかにした。これにより、宿主側の19遺伝子がクローニングされ、全生合成遺伝子の80%以上が明らかになったと考えられる。
2)病原微生物のGPIアンカー生合成経路。睡眠病トリパノソーマのGPIトランスアミダーゼ複合体に、宿主にはない成分を見いだし、クローニングした。熱帯熱マラリア原虫の経路の研究を開始し、PIG-Mのホモログをクローニングした。
3)発作性夜間血色素尿症(PNH)の発症機構。PNH患者のPIG-A変異細胞中に第2の遺伝子変異をはじめて同定した。この遺伝子HMGI-Cは、良性腫瘍の原因遺伝子として知られており、GPIアンカー欠損細胞が良性腫瘍的に拡大するメカニズムが強く示唆された。
(清野)
1)食物アレルギーの誘導メカニズムを解明するために鶏卵タンパク(OVA)に対してアレルギー性下痢を起こす新規マウスモデルを作製し、その病態およびT、B細胞の免疫応答を解析した.食物アレルゲンによる下痢誘導には過度に活性化された大腸のSTAT6シグナールを介した抗原特異的CD4^+Th2型細胞が重要である事が示唆された.
2)cγ-/YマウスでCD4T細胞の腸管への著明な浸潤に随伴して大腸炎を自然発症することを見い出した.しかし無胸腺cγ-/Yマウスではまったく腸炎の発症がみられなかったことより,cγ鎖欠損マウスでの腸炎の発症機序としてcγ鎖欠損に起因したCD8ααT細胞の欠損と胸腺由来のCD4^+T細胞の機能異常の関与が示唆された.
3)粘膜面B-1細胞の増殖・分化において、これまで知られているTh2型T細胞が産生するIL-5以外に腸管上皮細胞が産生するIL-15が重要であることを示した。さらにこのIL-15はB-1細胞におけるIgA抗体の産生を促進する作用もあることが明かとなった。
(菊谷)
1)CD40非存在下では、自己反応性T細胞を制御するCD25陽性T細胞やIL-10高産生型のTr1調節性細胞が出現しないことを明らかにし、CD40シグナルが免疫反応の負の調節にも必要であることを示した。
2)CD100欠損マウスとCD100トランスジェニックマウスの解析から、CD100の結合が、CD72の脱リン酸化とCD72からSHP1の解離を誘導し、CD72の負のシグナルを解除することによって、免疫反応を更新させることを明らかにした。
3)B細胞刺激活性を有する可溶性CD100が活性化リンパ球から遊離すること、生体内でも可溶性CD100の血中レベルが、胸腺依存性抗原に対する抗体や自己抗体の産生と相関する事を示した。
4)異なるTCRを発現する数種類のNODマウス由来膵島反応性T細胞クローンが、同一のペプチドリガンドに反応することを示した。

  • Research Products

    (54 results)

All Other

All Publications (54 results)

  • [Publications] Kawazoe,M. et.al.: "SST-1/SICS-1 family proteins inhibit insulin signal transduction pathway through modulating IRS-1phosphorylation."J.Exp.Med.. 193. 263-269 (2001)

  • [Publications] Baba,Y. et.al.: "BLNK mediates Syk-dependent Btk activation."Proc.Natl.Acad.Sci.USA. in press. (2001)

  • [Publications] Fujimoto,M. et.al.: "Defective thymocyte development and perturbed homeostasis of T cells in SST-1/SOCS-1 transgenic mice."J.Immunol.. 165. 1799-1806 (2000)

  • [Publications] Morita,Y. et.al.: "SSI/SOCS-1 suppresscs TNF-α-induced cell death by regulation of p38 MAP kinase signal in fibroblast."Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 97. 5405-5410 (2000)

  • [Publications] Saito,H. et.al.: "Interferon regulatory factor-1 mediated transcriptional activation of mouse STAT-induced STAT inhibitor-1 gene promoter by interferon-gamma."J.Immunol.. 164. 5833-5843 (2000)

  • [Publications] Nomura,K. et.al.: "The genetic defect in human X-linked agammaglobulinemia impedes a maturational evolution of pro-B cells into later stage of pre-B cells in B cell differentiation pathway."Blood.. 96. 610-617 (2000)

  • [Publications] Nagasawa,T. et.al.: "A chemokine, SDF-1/PBSF, and its receptor, CXC chemokine receptor 4, as mediators of Hematopoiesis."Inter.J.Hematol.. 72. 408-411 (2000)

  • [Publications] Kosuge,H. et.al.: "Epidemiological study of human herpesvirus-6 and human herpesvirus-7 in pityriasis rosea."Br.J.Dermatol.. 143(4). 795-798 (2000)

  • [Publications] Chen,J. et.al.: "Transcriptional regulation of the Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus viral interferon regulatory factor gene."J Virol.. 74(6). 2867-2875 (2000)

  • [Publications] Gomi,Y. et.al.: "Oka varicella vaccine is distinguishable from its parental virus in DNA sequence of open reading frame 62 and its transactivation activity."J.Med.Virol.. 61(4). 497-503 (2000)

  • [Publications] Haque,M. et.al.: "Identification and analysis of the K5 gene of Kaposi's sarcoma- associated herpesvirus."J.Virol.. 74(6). 2867-2875 (2000)

  • [Publications] Mori,Y. et.al.: "Expression of human herpesvirus 6B rep within infected cells and binding of its gene product to the TATA-binding protein in vitro and in vivo."J.Virol.. 74(13). 6096-6104 (2000)

  • [Publications] Mori,Y. et.al.: "Human herpesvirus 8-encoded interleukin-6 homologue (viral IL-6) induces endogenous human IL-6 secretion."J.Med.Virol.. 61(3). 332-335 (2000)

  • [Publications] Takeda,K. et.al.: "Characterization of human herpesvirus 7 U27 gene product and identification of its nuclear localization signal."Virology. 272(2). 394-401 (2000)

  • [Publications] Tanaka-Taya,K. et.al.: "Reactivation of human herpesvirus 6 by infection of human herpesvirus 7."J.Med.Virol.. 60(3). 284-289 (2000)

  • [Publications] Taguchi,T. et.al.: "Structure of transcripts and proteins encoded by U79-80 of human herpesvirus 6 and its subcellular localization in infected cells."Virology. 271(2). 307-320 (2000)

  • [Publications] Chen,J. et.al.: "Activation of latent Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus by demethylation of the promoter of the lytic transactivator."Proc.Natl.Acad.Sci.USA. (in press). (2001)

  • [Publications] Haque,M. et.al.: "Major histocompatibility complex class I molecules are down-regulated at the cell surface by the K5 protein encoded by Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus /human herpesvirus-8."J.Gen.Virol.. (in press). (2001)

  • [Publications] Maeda,Y. et.al.: "Human dolichol-phosphate-mannose synthase consists of three subunits, DPM1, DPM2 and DPM3."EMBO J.. 19. 2475-2482 (2000)

  • [Publications] Nagamune,K. et.al.: "Critical roles of glycosylphosphatidylinositol for Trypanosoma brucei."Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 97. 10336-10341 (2000)

  • [Publications] Ohishi,K. et.al.: "Gaa1p and Gpi8p are components of a glycosylphosphatidylinositol (GPI) transamidase that mediates attachment of GPI to proteins."Mol.Biol.Cell.. 11. 1523-1533 (2000)

  • [Publications] Watanabe,R. et.al.: "Initial enzyme for glycosylphosphatidylinositol biosynthesis requires PIG-P and is regulated by DPM2."EMBO J.. 19. 4402-4411 (2000)

  • [Publications] Hong,Y. et.al.: "Requirement of PIG-F and PIG-O for transferring phosphoethanolamine to the third mannose in glycosylphosphatidylinositol."J.Biol.Chem.. 275. 20911-20919 (2000)

  • [Publications] Kinoshita,T. et al.: "Dissecting and manipulating the pathway for glycosylphos-phatidylinositol-anchor biosynthesis."Current Opinion in Chem.Biol.. 4. 632-638 (2000)

  • [Publications] Murakami,H. et al.: "Porcine MCP gene promoter directs high level expression of human DAF (CD55) in transgenic mice."Immunobiology. 201. 583-597 (2000)

  • [Publications] Kadota,Y. et al.: "Altered T cell development in human thymoma is related to impairment of MHC class II transactivator expression induced by interferon-gamma (IFN-gamma)."Clin.Exp.Immunol.. 121. 59-68 (2000)

  • [Publications] Begum,N.A. et al.: "Molecular remodelling of human CD46 for xenotransplantation : designing a potent complement regulator without measles virus receptor activity."Immunology. 100. 131-139 (2000)

  • [Publications] Maeda,Y. et al.: "PIG-M transfers the first mannose to glycosylphosphatidylinositol on the lumenal side of the ER."EMBO J.. 20. 250-261 (2000)

  • [Publications] Nishimura,J. et al.: "Efficient retrovirus-mediated PIG-A gene transfer and stable restoration of GPI-anchored protein expression in cells with the PNH phenotype."Blood. (in press). (2001)

  • [Publications] Yada,T. et al.: "Its8, a fission yeast homologue of Mcd4 and Pig-n, is involved in GPI anchor synthesis and shares an essential function with calcineurin in cytokinesis."J Biol.Chem.. (in press). (2001)

  • [Publications] Yamamoto,M. et.al: "Alternate mucosal immune system : Organized Peyer's patches are not required for mucosal IgA antibody responses in the gastrointestinal tract."J.Immunol. 164. 5184-5191 (2000)

  • [Publications] Hiroi,T. et.al: "Interleukin 15 and IL-15R selectively regulate differentiation of common mucosal immune system-independent B-1 cells for IgA responses."J.Immunol. 165. 4329-4337 (2000)

  • [Publications] Kweon,M-N. et.al: "Systemically derived large intestinal CD4^+ Th2 cells play a central role for the development of STAT6-mediated allergic diarrhea."J.Clin.Invest. 106. 199-206 (2000)

  • [Publications] Kishi,D. et.al: "Alteration of Vβ usage and cytokine production of CD4^+ ββT cells by elimination of Bacteroides vulgatus prevents the development of colitis in TCRα-chain deficient mice."J.Immunol. 165. 5891-5899 (2000)

  • [Publications] Dohi,T. et.al: "Mice Dificient in Th1 and Th2-type cytokines develop distinct forms of hapten-induced colitis."Gastroenrology. 119. 724-733 (2000)

  • [Publications] Yamamoto,M. et.al: "Enterotoxin adjuvants have direct effects on T cells and APC which result in either IL-4 dependent or-intdependent immune responses."J.Infect.Dis. 182. 180-190 (2000)

  • [Publications] Koga,T. et.al.: "Evidence for early aging in the mucosal immune system."J.Immunol. 165. 5352-5359 (2000)

  • [Publications] Boyaka,P.N. et.al.: "Functional analysis of subepithelial and intraepithelial B and T cells from adenoids and tonsils."Am.J.Pathol.. 157. 2023-2035 (2000)

  • [Publications] Kunisawa,J. et.al.: "Characterization of mucoadhesive microspheres for the induction of mucosal and systemic immune responses."Vaccine. 19. 589-594 (2000)

  • [Publications] Higuchi,K. et.al.: "Comparison of inhibitory effects of intranasal and oral administration of bovine type II collagen on collagen induced arthritis in DBA1/J mice."J.Rheumatol.. 27(4). 1038-1044 (2000)

  • [Publications] Saitoh-Inagawa,W. et.al.: "Immunological characterization of lacrimal glands as a part of mucosal immune network."Invest.Ophthalmol.Visual.Sci.. 41. 138-144 (2000)

  • [Publications] Simecka,J.W. et.al: "Mucosally-induced immunoglobulin E associated inflammation in the respiratory tract."Infect.Immun.. 68. 672-679 (2000)

  • [Publications] Byun,Y. et.al.: "Nasal immunization with E. coli verotoxin 1 (VT1)-B subunit and a nontoxic mutant of cholera toxin elicits serum neutralizin antibodies."Vaccine. (in press). (2001)

  • [Publications] Saito,M. et.al.: "Protective immunity to Streptococcus mutans induced by nasal vaccination with surface protein antigen and mutant cholera toxin adjuvant."J.Infect.Dis. (in press). (2001)

  • [Publications] Simecka,J.W. et.al.: "IgA responses and IgE associated inflammation along the repiratory tract after mucosal but not systemic immunization."Infect.Immun. (in press). (2001)

  • [Publications] Yuki,Y. et.al.: "Nasal treatment of experimental encephalomyelitis with a recombinant hybrid molecule of cholera toxin-β-subunit and proteolipid-protein-peptide."Biotech. Bioengi. (in press). (2001)

  • [Publications] Yoshida,Ke. et.al.: "Genetics and immunological basis of autoimmune diabetes in the NOD mouse."Rev.in Immunogenetics. 2. 140-146 (2000)

  • [Publications] Wakayama,H. et.al.: "Abolition of anti-glomerular basement membrane antibody-mediated glomerulonephritis in FcRγ-deficient mice."Eur.J.Immunol.. 30. 118-112 (2000)

  • [Publications] Haczku,A. et.al.: "CD23 exhibits negative regulatory effects on allergic sensitization and a hyperresponsiveness."Am.J.Respir.Crit.Care Med.. 161. 952-960 (2000)

  • [Publications] Kumanogoh,A. et.al.: "Identification of CD72 as a lymphocyte receptor for the class IV semaphorin CD1OO : A novel mechanism for regulating B cell signaling."Immunity. 13. 621-631 (2000)

  • [Publications] Shi,W. et.al.: "The class TV semaphorin CD1OO plays a nonredundant role in the immune system : Defective B and T cell activation in CD1OO-deficient mice."Immunity. 13. 633-642 (2000)

  • [Publications] Kumanogoh,A. et.al.: "Increased T-cell autoreactivity in the absence of CD40-CD40 ligand interactions : A role of CD40 in regulatory T cell development."J.Immunol.. 166. 353-360 (2001)

  • [Publications] Wang,X-O. et.al.: "Functional soluble CD1OO/Sema4D released from activated lymphocytes : Possible role in normal and pathological immune responses."Blood. (in press). (2001)

  • [Publications] Naka,T. et.al.: "Cytokine inhibitors : Negative feedback reglations of cytokine signals"IRBM. 20 (2001)

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Published: 2002-04-03   Modified: 2016-04-21  

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