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2009 Fiscal Year Annual Research Report

CXCR4拮抗剤を基盤とする新規二価結合型癌転移抑制剤の開発

Research Project

Project/Area Number 09J05336
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

田中 智博  Tokyo Medical and Dental University, 生体材料工学研究所, 特別研究員(DC1)

KeywordsCXCR4 / 二価型リガンド / 癌細胞 / ポリプロリンリンカー / 環状ペンタペプチド / GPCR / 二量体 / がん転移抑制剤
Research Abstract

本申請内容において、申請者はCXCR4リガンドとインテグリンα_vβ_3リガンドのハイブリッド分子の創製を提案した。しかしながら、ハイブリッド分子の合成は困難であるため、まず申請者は癌細胞表面に過剰発現しているCXCR4二量体を標的としたホモ二価結合型リガンドを創製し、それらを用いて実際に二価型リガンドが受容体の発現数に応じた細胞の認識するのかどうかを検討した。CXCR4を含む多くのGPCRは構造が明らかでないため、二量体構造に対して適切なリガンド間の距離を保つ二価結合型リガンドの理論的な構築は困難であった。そこで、CXCR4結合リガンドである環状ペンタペプチド(FC131)を堅固な構造を有するポリプロリンリンカーで架橋した二価結合型FC131誘導体を設計・合成した。ポリプロリンリンカーの長さは一定に保たれているため、適切なリガンド間距離の場合に結合親和性の増大がみられると考えられた。CXCR4結合活性を評価した結果、リガンド間距離が5.5-6.5nmの場合に二価型結合形成による相乗的な結合活性の上昇が見られた。この結果に基づき、高い結合活性が得られた二価型リガンドを用いて細胞上のCXCR4に対する認識活性を評価した。これらの結果より、二価結合型リガンドのCXCR4高発現細胞に対する認識活性の高さが示された。さらに、フローサイトメトリーを用いた解析から、二価結合型リガンドは天然の状態でCXCR4を高発現している白血病細胞由来のJurkat細胞においても高い認識能を示すことが明らかとなった。本研究成果は、二価型リガンドががん細胞特異的な作用を示すがん転移抑制剤となりうることを示唆しており、今後の創薬研究において非常に有用な知見を示すものである。

  • Research Products

    (8 results)

All 2010 2009

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (4 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Structure-activity relationship study on artificial CXCR4 ligands possessing the cyclic pentapeptide scaffold : the exploration of amino acid residues of pentapeptides by substitution of several aromatic amino acids2009

    • Author(s)
      Tomohiro Tanaka, Wataru Nomura, Tetsuo Narumi, Ai Esaka, Shinya Oishi, Nami Ohashi, Kyoko Itotani, Barry J, Evans, Zi-Xuan Wang, Stephen C.Peiper, Nobutaka Fujii, Hirokazu Tamamura
    • Journal Title

      Organic and Biomolecular Chemistry 7

      Pages: 3805-3809

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Fluorogenically active leucine zipper peptides as Tag-Probe pairs for protein imaging in living cells2009

    • Author(s)
      Hiroshi Tsutsumi, Wataru Nomura, Seiichiro Abe, Tomoaki Mino, Akemi Masuda, Nami Ohashi, Tomohiro Tanaka, Kenji Ohba, Naoki Yamamoto, Kazunari Akiyoshi, Hirokazu Tamamura
    • Journal Title

      Angewandte chemie international edition 47

      Pages: 9164-9166

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] CD4 mimics targeting the mechanism of HIV entry2009

    • Author(s)
      Yuko Yamada, Chihiro Ochiai, Kazuhisa Yoshimura, Tomohiro Tanaka, Nami Ohashi, Tetsuo Narumi, Wataru Nomura, Shigeyoshi Harada, Shuzo Matsushita, Hirokazu Tamamura.
    • Journal Title

      Bioorganic and medicinal chemistry letter 20

      Pages: 354-358

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 二価型CXCR4リガンドの創製と二量体構造解析への応用2010

    • Author(s)
      田中智博
    • Organizer
      日本薬学会第130年会
    • Place of Presentation
      岡山
    • Year and Date
      20100328-20100330
  • [Presentation] 合成二価型リガンドを用いたCXCR4二量体構造の解析研究2009

    • Author(s)
      田中智博
    • Organizer
      第28回メディシナルケミストリーシンポジウム
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20091125-20091127
  • [Presentation] Chemical biology approach utilizing novel bivalent ligands for GPCR CXCR4 leads to the elucidation of a dimeric structure2009

    • Author(s)
      田中智博
    • Organizer
      The 3rd Asia-Pacific International Peptide Symposium
    • Place of Presentation
      Jeju
    • Year and Date
      20091108-20091111
  • [Presentation] 蛍光性CXCR4プローブを用いたCXCR4リガンドスクリーニング2009

    • Author(s)
      田中智博
    • Organizer
      第120回日本薬理学会関東支部
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2009-07-11
  • [Patent(Industrial Property Rights)] CXCR4多量体を認識する多価型CXCR4リガンド、及びその合成方法2009

    • Inventor(s)
      玉村啓和, 野村渉, 鳴海哲天, 田中智博
    • Industrial Property Rights Holder
      東京医科歯科大学
    • Industrial Property Number
      出願番号:2009-159771
    • Filing Date
      2009-07-06

URL: 

Published: 2011-06-16   Modified: 2016-04-21  

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