2009 Fiscal Year Annual Research Report
新規阻害剤の探索を志向した黄色ブドウ球菌由来莢膜合成酵素の構造・機能解析
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09J07066
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
宮房 孝光 The University of Tokyo, 大学院・新領域創成科学研究科, 特別研究員(DC1)
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| Keywords | 黄色ブドウ球菌 / 莢膜 / 酵素 / X線結晶構造解析 |
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| Research Abstract |
黄色ブドウ球菌はヒトの皮膚上や鼻腔内に常在しているが、免疫力の低い乳児や疾病患者に感染すると各種の外毒素を産生し、致死的な疾患を惹起する。加えて、容易に薬剤耐性を獲得するという特徴を持つことから、新たなアプローチによる黄色ブドウ球菌に対する抗菌剤の創製が社会的に強く求められている。病原因子の一つである莢膜は多糖類から構成される厚い膜で、黄色ブドウ球菌は莢膜で自身を保護し宿主の貪食活性から免れている。これらの莢膜は菌の表面に存在することためワクチン薬の標的として注目されているほか、黄色ブドウ球菌の生存に必須であることため、莢膜合成酵素を対象とした研究は莢膜合成を根本から阻害する薬剤の創製および莢膜発現の機序を解明する上で極めて重要な課題であると言える。本研究では、16種類存在する莢膜合成酵素のうち、莢膜を構成する単糖類の一つN-アセチル-L-フコサミンの合成を触媒する3つの酵素CapE、CapF、CapGを標的として構造、機能解析を目指している。
現在までにCapFのX線結晶構造解析と初期機能解析に成功しており、CapEとCapFの機能に相互作用が重要な役割を果たしていることが示唆されている。そこで、これらの相互作用の詳細な解析を基盤として、相互作用界面を標的とした新規な阻害剤の設計を目標としている。
当該年度において、CapEのX線結晶構造解析に成功し、本酵素の全体構造および触媒活性中心の部分構造を詳細に理解するに至った。また、この構造情報に基づいてCapEの変異体を作成し活性測定をすすめたところCapEに特異的な活性に重要な役割を果たす領域と考えられる部位を発見するに至った。
研究計画と比較すると今年度の研究実績は極めて順調に結果が得られていると言え、今後CapEに特異的に作用する低分子の探索を進めていく上で貴重な基盤情報の蓄積が得られたと考えられる。
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