1999 Fiscal Year Annual Research Report
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10044238
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| Research Institution | Chiba University, Graduate School of Medicine |
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Principal Investigator |
斉藤 隆 千葉大学, 大学院・医学研究科, 教授 (50205655)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大野 博司 金沢大学, がん研究所, 教授 (50233226)
荒瀬 尚 千葉大学, 大学院・医学研究科, 助手 (10261900)
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| Keywords | チロシンモチーフ / リンパ球活性化 / 細胞内蛋白誘導 / AP複合体 / CD3ζ鎖 / CTLA-4 / ITAM / m鎖 |
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| Research Abstract |
免疫系の抗原受容体を介するシグナル伝達系は、これに会合するCD3分子、Iga/b分子に存在する活性化チロシンモチーフがチロシンリン酸化され、そこにZAP-70/Sykが会合して活性化される。一方、チロシンモチーフYxxφは、蛋白輸送に必要なAP複合体と会合することが判明した。両者のチロシンシグナルは類似しており、オーバーラップすると考えられる。我々は、生体内における、このようなチロシンシグナルの役割を、シグナル伝達と蛋白輸送との両者で解析した。
CTLA-4と会合する分子としてAP-2複合体のm2鎖を同定した。一つの地ロシンモチーフがチロシンリン酸化によって、シグナル伝達系とエンドサイトーシスの両システムで働くことが判明した。チロシンモチーフの変異CTLA-4分子の機能を解析し、CTLA-4を介する抑制は、チロシンモチーフ非依存性であり、これまで考えられてきたチロシンモチーフに会合するSHP-2を介していないと考えられる。
チロシンモチーフに会合するm鎖では、エンドサイトーシスを担うAP-2のm2、TGN/リソソーム輸送を担うAP-1のm1、が知られていたが、今回、新たに3種類のm鎖(m1B,m3B,m4)を発見した。m1Bは上皮組織特異的に発現し、細胞の極性を持った蛋白輸送に関与する。二種のm3の内のm3Bは神経系特異的に発現し、神経系独自な蛋白輸送系の存在を示唆する。これらの新規遺伝子の欠損マウスを作製中である。
TCR活性化シグナルは、CD3分子のITAMのリン酸化によって開始される。アンタゴニストペプチドによる刺激ではCD3z鎖の部分的なリン酸化のみが起こり、活性化制御に重要と考えられてきた。今回、ITAMのチロシンに変異をもつCD3z鎖Tgをz鎖欠損マウスに導入したマウスにおけるT細胞分化と機能の詳細な解析から、z鎖のITAMが活性化されなくても、ほとんどのT細胞機能には質的な影響にないことが判明した。
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[Publications] Nakatsu, F.: "Genomic structure and chromosomal mapping of the genes ecoding clathrin-associated adaptor medium chains μ1A(Ap1m1) and μ1B(Ap1m2)"Cytogenet. Cell Genet. 87. 53-58 (2000)
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[Publications] Watanabe, N.: "Mast cells induse the autoantibody-mediated vasculitis syndrome through Tumor Necrosis Factor production upon triggering Fcγ receptors"Blood. 94. 3855-3863 (1999)
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[Publications] Nakaseko, C.: "CTLA-4 engagement delivers inhibitory signal upon T cell activation in the absence of its tyrosine motif in the cytoplasmic tail"J. Exp. Med.. 190. 765-774 (1999)
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[Publications] Arase, K.: "Ablation of a specific cell population by the replacement of a uniquely expressed gene with a toxin gene"Proc. Natl. Acad. Sci.. 96. 9264-9268 (1999)
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[Publications] Ohno, H: "The Medium Saubunits of Clathrin Adaptor Complexes Recognize Distinct but Overlapping Sets of Tyrosine-based Sorting Signals"J. Biol. Chem.. 273. 25915-25921 (1998)
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[Publications] Dell' Angelica EC: "Association of the AP-3 adaptor complex with clathrin"Science.
