異物解毒機構における肝臓のトランスポーターの役割の解析

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10044243
• Research Category: Grant-in-Aid for international Scientific Research
• Section: Joint Research .
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 杉山 雄一 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (80090471)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): MULLER Micha グローニンゲン大学, 病院・消化器肝臓部門, 研究員 ; MELER J Pete チューリッヒ大学, 医学部, 教授 ; 楠原 洋之 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (00302612) ; 加藤 将夫 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (30251440) ; 鈴木 洋史 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教授 (80206523)
• Keywords: トランスポーター / 体内動態 / 異物解毒 / 遺伝子クローニング / 遺伝子発現系

Research Abstract

肝トランスポーター遺伝子の発現系の構築と機能解析、ならびに多剤耐性との関連について、本年度いくつかの研究成果が得られた。有機アニオン性化合物の血管側膜透過に関与するトランスポーターとしてこれまで明かにされている2つのトランスポーター(Ntcp,oatp-1)は、既にクローニングがなされ、いくつかの基質が判明しているものの、各種薬物のトランスポーターとして、肝臓中でどの程度の寄与率(それら薬物の肝細胞への全取り込みに占める割合)を有しているかが不明であった。我々はこれらトランスポーター研究のパイオニアであるPeter J.Meierらと協力し、非ステロイド性抗炎症剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、HMG-CoA還元酵素阻害剤などの医薬品についてこれらトランスポーターの取り込み寄与率を明かにした。本研究で得られた情報は、今後これら医薬品の体内動態、とりわけ他の医薬品との相互作用を考える上で重要な情報であると考えられる。また胆管側膜(排泄側)トランスポーターの機能を動物およびヒトより調製した胆管側膜ベシクルにて解析し、葉酸誘導体やある種の低分子ペプチド性化合物が有機アニオントランスポーター(cMOAT)の基質であることを明かにするとともに、ヒトにおいてある種有機アニオン性抗癌剤のトランスポーターに顕著な個体差のあることを明かにした。胆管側膜における能動的な胆汁排泄は抗癌剤の消化管毒性と関係していることが示唆されており、副作用軽減のための重要な知見であると考える。また極性細胞におけるcMOAT発現系の構築にも成功した。多剤耐性との関連についても克服薬PSC-833を用いた検討から本剤によって制御可能でかつ正常細胞とも機能の類似したトランスポーターの機能解析に成功した。現在Piet Borstより供与を受けた多剤耐性トランスポーター発現系での機能解析を行っている。

Research Products

• [Publications] H.Kusuhara: "Reduced folate derivatives are endogenous substrates for cMOAT" Am.J.Physiol. 275. G789-G796 (1998)
• [Publications] H.Kouzuki: "Contribution of sodium taurocholate co-transporting polypeptide to the uptake of its possible substrated into rat hepatocytes" J.Pharmacol.Exp.Ther.286. 1043-1050 (1998)
• [Publications] H.Ishizuka: "Transport of temocaprilat into rat hepatocytes : Role of organic anion transporting protein (oatp)." J.Pharmacol.Exp.Ther.287. 37-42 (1998)
• [Publications] S.H.Song: "Modulation of the tumor disposition of vinca alkaloids by PSC833 in vitro and in vivo." J.Pharmacol.Exp.Ther.287. 963-968 (1998)
• [Publications] T.Yamada: "Characterization of the transport of a cationic octapeptide,octreotide,in rat bile canalicular membrane : Possible involvementof P-glycoprotein." Biol.Pharm.Bull.21. 874-878 (1998)
• [Publications] X.Chu: "Biliary excretion mechanism of CPT-11 and its metabolites in humans : Involvement of primary active transporters." Cnacer Research. 58. 5137-5143 (1998)
• [Publications] S.Kinoshita: "Transfected rat cMOAT is functionally expressed on the apical mem brane in Madin-Darby canine kidney (MDCK) cells." Pharm.Res.15. 1851-1856 (1998)
• [Publications] Y.Kato: "Hepatobiliary transport governs ovarall elimination of peptide endothelin antagonists inrats." J.Pharmacol.Exp.Ther.288. 568-574 (1999)
• [Publications] S.Akhteruzzaman: "Primary active transport of peptidic endothelin antagonists by rat hepatic canalicularmembrane." J.Pharmacol.Exp.Ther.288. 575-581 (1999)
• [Publications] H.Kouzuki: "Contribution of organic anion transporting polypeptide to uptake of its possible substrates into rat hepatocytes." J.Pharmacol.Exp.Ther.288. 627-634 (1999)
• [Publications] H.Kusuhara: "The role of P-glycoprotein and canalicular multispecific organic anion transporter (cMOAT) in the hepatobiliary excretion of of drugs." J.Pharm.Sci.87. 1025-1040 (1998)
• [Publications] H.Suzuki: "Excretion of GSSG and glutathione conjugates mediated by MPP1 and cMOAT/MRP2" Semin.Liver.Dis.18. 359-376 (1998)
• [Publications] Y.Sugiyama: "Multiplicity of biliary excretion mechanisms for the camptothecin derivative irinotecan (CPT-11),its metabolite SN-38,and itsglucuronide : role of canalicular multispecific organic anion transporter and P-glycoprotein." Cancer Chemother Pharmacol.42. S44-S49 (1998)