1998 Fiscal Year Annual Research Report
サイトカインシグナルに基づく幹細胞の維持・分化制御機構の解析
| Project/Area Number |
10044247
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for international Scientific Research
|
| Section | Joint Research . |
|---|
| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
|---|
Principal Investigator |
田賀 哲也 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (40192629)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
オースチン G.スミス エジンバラ大学, ゲノム研究センター, 所長
中島 欽一 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助手 (80302892)
|
|---|
| Keywords | 神経幹細胞 / 造血幹細胞 / 胚性幹細胞 / ES細胞 / 分化 / gp130 / サイトカイン |
|---|
| Research Abstract |
〈神経間細胞制御〉
(1)IL-6ファミリーのサイトカインは神経系細胞の分化や生存維持の制御に関わっていることが知られている。同ファミリーのサイトカインの信号伝達は細胞膜面上のgp130分子のホモ2量体またはgp130分子とLIF受容体分子のへテロ2量体のいずれかによって信号が伝えられる。英国側研究グループはLIF受容体欠損マウスを、日本側研究グループはgp130欠損マウスを解析して、それぞれの結果を比較検討した。胎生後期にLIF受容体欠損マウスとgp130欠損マウスのいずれもが顔面神経核、擬核のニューロンに有意な減少が認められた。脊髄前角のモーターニューロンについても同様に有意な減少が観察された。IL-6ファミリーに属する6種類のサイトカイン全ての信号がgp130分子に依存する一方、LIF受容体分子に依存するものは4種類である。両分子の欠損マウスのニューロンの異常に大きな差が見られなかったことから、IL-6ファミリーサイトカインによるニューロンの生存維持は主としてgpl30とLIF受容体のヘテロダイマーを利用したシグナルによって行われていることが示唆された。
(2) 神経管細胞を含むと考えられるマウス胎仔終脳由来未分化神経上細胞をin vitroで培養し、アストロサイトに分化させる系を確立した。2日間の培養を行うこの系でgp130分子をLIFで刺激してもアストロサイトの分化は認められなかったが、全く異なる種類のサイトカインBMP2を同時添加すると劇的なアストロサイトの出現を見た。この現象はgp130欠損マウス由来の培養系では全く見られないことから、アストロサイトの分化にはgp130からのシグナルとBMP2からのシグナルの両方が相乗的に作用することが必要であることが判明した。
〈造血幹細胞制御〉
(1) 英国側研究グループはマウス胎生初期造血組織の分離と培養技術術を有している。AGM領域と呼称されるこの領域には胎生10.5日目に多数の造血幹細胞が存在しているが、胎生13.5日目にはその存在がほとんど見られなくなる。そこで、日本側研究グループにおいて両時期にこの領域に発現している遺伝子群を比較し、10.5日目により多く発現している遺伝子候補クローンを1つ得た。現在その構造と機能を解析中である。
〈胚性幹細胞制御〉
(1) 胚性幹細胞(ES細胞)の多分化能の維持にはILF等のサイトカインによるgp130の刺激が必須であり、また唯一知られている刺激でもある。英国側研究グループがgpl30関連部分それぞれ担当し、ES細胞の未分化状態の維持にはgpl30の経路をとらない因子が存在することを示唆することができた。
|
-
[Publications] X.J.Warg.T.Taga,K.Yoshida,M.Saito,T.Kishimoto and H.Kikutani: "gp130,the cytokine common signal-transducer of interleukin-6-cytokine family,is down-regulated in T cells in vivo by interleukin-6." Blood. 91. 3308-3314 (1998)
-
[Publications] N.Nyui,K.Tamura,K.Mizuno,T.Ishigami,M.Kihara,H.Ochiai,K.Kimura,S.Umemura,S.Ohno,T.Taga,and M.Ishii: "gp130 is involved in stretch-induced MAP kinase activation in cardiac myocytes." Biochem.Biophys.Res.Commun.245. 928-932 (1998)
-
[Publications] K.Nakashima,and T.Taga.: "gp130 and the IL-6 family of cytokines:signaling mechanisms and thrombopoietic activities." Semin.Hematol.35. 210-221 (1998)
-
[Publications] C.Darii,I.Chambers,S.Johnstone,M.Robertson,B.Ebrahimi,M.Saito,T.Taga,M.Li,T.Burdon,J.Nichols and A.Smith: ",Paracrine induction of stem cell renewal by LIF-Deficient cells:A new ES cell regulatory pathway." Dev.Biol.203. 149-162 (1998)
-
[Publications] M.van der Meyden,J.Gage,E.C.Breen,T.Taga,T.Kishimoto,and O.Martinez,Maza.: "IL-6 recertor (CD126‘IL-6R') expression is increased on monocytes and B lymphocytes in hiv infection." Cell.Immunol.190. 156-166 (1998)
-
[Publications] U.A.K.Betz,W.Bloch,Mareis van den Broeck,K.Yoshida,T.Taga,R.Zinkemagel,T.Kishimoto,K.Addicks,K.Rajewsky,and W.Muller: "Postnatally induced inactivation of gp130 in mice results in neurological,cardiac,hematopoietic,immunological,hepatic and pulmonary defects." J.Exp.Med.188. 1955-1965 (1998)
-
[Publications] K.Yoshida,T.Taga,M.Saito,A.Kumanogoh,T.Tanaka,K.Ozono,M.Nakayama,T.Nakahata,N.Yoshida,and T.Kishimoto: "Contemporary Immunology:Cytokine knockouts." Humana Press Inc.社(S.K.Durum and K.Muegge編)(分担執筆), 259-286 (1998)
-
[Publications] T.Taga,and A.Kumanogo.: "Leucocyte Typing VI" Garland Publishing Inc.社(T.Kishimoto et al.編)(分担執筆), 1342(1199-1200) (1998)
