ケモカインならびにそのレセプターの病態生理学的役割の解析を通した抗炎症剤の開発

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10044254
• Research Category: Grant-in-Aid for international Scientific Research
• Section: Joint Research .
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 向田 直史 金沢大学, がん研究所, 助教授 (30182067)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): LARSEN Chris デンマーク王国国立Aarhus大学, 医学部, 助教授 ; OPPENHEIM Jo 米国国立癌研究所, 研究室主任 ; 西堀 宗樹 金沢大学, がん研究所, 非常勤研究員 ; 秋山 萬里子 金沢大学, がん研究所, 助手 (60019867) ; 笠原 忠 共立薬科大学, 薬学部, 教授 (60049096)
• Keywords: ケモカイン / 転移 / MIP-2 / IL-8 / MCP-1 / マクロファージ / IL-10

Research Abstract

海外の研究分担者との討議を通して、ケモカイン・ファミリーに属するインターロイキン8(IL-8)・単球走化因子(MCP-1)の病態生理作用についての以下の結果を国際学術雑誌に報告することができた。1)マウス・メスにおいて、排卵後に一過性にIL-8の機能的ホモログである、マクロファージ炎症性蛋白-2(MIP-2)が、膣上皮にて周期的に産生され、しかも産生されたMIP-2が、排卵後に認められる膣上皮への好中球浸潤を引き起こしていることを明らかにした。同様の現象がヒトにおいても起きるかについて、検討を加えている。2)モノクロタリン投予ラットに認められる肺高血圧症病変の発生に先行して、肺においてMCP-1の産生が認められ、抗MCP-1抗体投与によって肺へのマクロファージ浸潤が抑制されるとともに、肺高血圧病変の発生も抑制された。3)IgA腎症の急性型では尿中IL-8濃度が高く、尿中MCP-1濃度が検出感度以下であった。これに対して、腎不全への進行が多い慢性型では、尿中MCP-1濃度が上昇しているのに対して、尿中IL-8濃度の上昇は軽度であった。2・3の結果から、MCP-1がマクロファージ依存性に起きる慢性炎症反応の成立に重要な役割を果たしていることが示唆された。さらに、Oppenheim博士との共同研究により、マウス・リンパ腫細胞株ESb-MP接種時に認められる腎臓への転移機構にMCP-1が関与している可能性を示唆する結果を得られている。Larsen博士が合成したIL-10の機能ドメイン部分のペプチド投与時における、ケモカインを始めとした種々の炎症性サイトカインの生体内における動態についてもLarsen博士らと共同研究を進行中である。

Research Products

• [Publications] Sonoda,Y.,et al.: "Physiologic regulation of postovulatory neutrophil migration into vagina by a C-X-C chemokine(s)." J.Immunol.160. 6159-6165 (1998)
• [Publications] Mukaida,N.,et.al.: "Interleukin-8 and monocyte chemotactic and activating factor(MCAF/MCP-1),chemokines essentially involved in inflammatory and immune reactions." Cytokine Growth factor Rev.9. 9-23 (1998)
• [Publications] Yokoyama,H.,et.al.: "Urinary levels of chemokines(MCAF and IL-8)reflect distinct disease activities and phases of IgA nephropathy." J.Leukocyte Biol.63. 493-499 (1998)
• [Publications] Mori,N.,et.al,: "Human T-cell leukemia virus type I Tax transactivates human interleukin 8 gene through acting concurrently on AP-1 and NF-_kB-like sites." Cancer Res.58. 3993-4000 (1998)
• [Publications] Asagoe,K.,et.al.: "Dewnregulation of CXCR2 expression on human polymorphonuclear leukocytes by TNF-α." J.Immunol.160. 4518-4525 (1998)
• [Publications] Kimura,H.,et.al.: "Attenuation of monocrotaline-induced pulmonary hypertension by antibodies to a monocyte chemotactic and activating factor,MCAF/MCP-1." Lab.Invest.78. 571-581 (1998)
• [Publications] Mukaida,N.and Matsushima,K.: "interleukin 8 and its receptor." Academic Press,London,United Kingdom, 6 (1998)
• [Publications] Mukaida,N.,et.al.: "CDw128 Workshop Panel:Human interleukin-8(IL-8)" Garland press,New York.USA, 3 (1998)