ケモカインならびにそのレセプターの病態生理学的役割の解析を通した抗炎症剤の開発

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10044254
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 向田 直史 金沢大学, がん研究所, 教授 (30182067)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): JOOST J. Oppenheim 米国, 国立・癌研究所, 研究室主任 ; 秋山 万里子 金沢大学, がん研究所, 助手 (60019867) ; 笠原 忠 共立薬科大学, 薬学部, 教授 (60049096) ; CHRISTIAN G. Larsen デンマーク王国, 国立・Aarhus大学・医学部, 助教授
• Keywords: インターロイキン8 / 血管新生 / NF-κB / AP-1 / MIP-1α / MCP-1 / エオタキシン / 腎疾患

Research Abstract

本年度の主な研究成果は以下の通りである。
1)IL-8の癌進展機構での役割の検索を行ない、以下の結果を得た。IL-8遺伝子を導入した癌細胞株を接種すると、接種部位での血管新生とともに腫瘍形成が亢進する事から、IL-8の血管新生作用を確認した。がん病巣でのIL-8の発現を、免疫染色ならびにin situ hybidizationにて検討した。その結果、腫瘍の壊死部の近傍でIL-8蛋白・mRNAの発現が認められた。壊死部の近傍は低酸素状態であると考えられるので、種々のがん細胞株を低酸素状態に暴露したところ、IL-8遺伝子の転写ならびに産生が誘導された。低酸素状態によるIL-8遺伝子の発現誘導は、NF-κBならびにAP-1という異なる2種類の転写因子の活性化を介していることが明らかになった。さらに胃癌組織中の癌細胞そのものが、IL-8レセプターを発現していることも明らかになった。
2)活性化補体第5成分(C5a)刺激によって、単球細胞株でNF-κBならびにAP-1が活性化されることによって、IL-8遺伝子転写ならびに蛋白産生が誘導されることが明らかになった。
3)種々の腎疾患でのケモカインの動態を検討したところ、半月板形成性腎炎では、腎臓内で産生されるmacrophage inflammatory protein-1α(MIP-1α)が半月板形成に関与するのに対して、monocyte chemoattractant protein-1(MCP-1) が間質病変の成立に関与していることを示唆する結果を得た。さらに、好酸球浸潤の認められた間質性腎炎では、好酸球遊走能を保有するエオタキシン発現が腎臓内で選択的に亢進している結果を認めた。

Research Products

• [Publications] Xu, L., Xie, K., Mukaida, N, Matsushima, K. and Fidler, I.J.: "Hypoxia-induced elevation in interleukin-8 expression by human ovarian cancer carcinoma cells."Cancer Research. 59. 5822-5829 (1999)
• [Publications] Kunz, M., Hartmann, A., Flory, E., Toksoy, A., Koczan, D., Thiesen, H.J., Mukaida, N., Neumann, M., Rapp, U et al.: "Anoxia-induced up-regulation of Interleukin-8 in human malignant melanoma. A potential mechanism for high tumor aggressiveness."American Journal of Pathology. 155(3). 753-763 (1999)
• [Publications] Tsuji, H., Mukaida, N., Harada, A., Kaneko, S., Matsushita, E., Nakanuma, Y., Tsutsui, H. et al.: "Alleviation of lipopolysaccharide-induced liver injury in Propionibacterium acnes-primed IFN-γ-deficient mice by a concomitant reduction of TNF-α, IL-12, and IL-18 production"Journal of Immunology. 162. 1049-1055 (1999)
• [Publications] Hsu, M.H., Wang, M., Browning, D.D., Mukaida, N. and Ye, R.D.: "NF-κB activation is required for C5a-induced interleukin-8 gene expression in mononuclear cells"Blood. 93(10). 3241-3249 (1999)
• [Publications] Wada, T., Furuichi, K, Segawa, C., Shimizu, M., Sakai, N., Takeda, S-i., Takasawa, K., Kida, H., Kobayashi, K-i, Mukaida, N. et al.: "MIP-1α and MCP-1 contribute to crescents and interstitial lesions via the cognate chemokine receptor in human crescentic glomerulonephritis."Kidney International. 56. 995-1003 (1999)
• [Publications] Natsume, M., Tsuji, H., Haruda, A., Akiyama, M., Yano, T., Ishikura, H., Nakanishi, I., Mukaida, N. et al.: "Attenuated liver fibrosis and depressed serum albumin levels in carbon tetrachloride-treated IL-6-deficient mice"Journal of Leukocyte Biology. 66(10). 601-608 (1999)
• [Publications] 向田 直史: "免疫系(標準薬理学第6版)"医学書院. (印刷)