Kチャネル制御を介した心臓治療薬の開発

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10044259
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 神谷 香一郎 名古屋大学, 環境医学研究所, 助教授 (50194973)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 安井 健二 名古屋大学, 環境医学研究所, 助手 (70283471)
• Keywords: イオンチャネル / 抗不整脈薬 / Kチャネル阻害薬

Research Abstract

諸外国で最近行われた致死性不整脈や心不全の治療に関する大規模臨床試験で、予後を改善するとの報告があった薬物はACE阻害薬(V-HeFTII試験)、β遮断薬(PRECISE試験)、アミオダロン(GESICA試験)とvesnarinone(Feldman,AMの報告)である。これらの薬物の内で、ACE阻害薬の一部を除いて総ての薬物が直接あるいは間接的にKチャネル、特に電位依存性遅延Kチャネルを抑制することが知られており、Kチャネルを介した共通の薬効の関与が示唆される。
そこで本研究は、Kチャネル遺伝子をアフリカツメガエル卵母細胞に注入してカリウム電流を発現させ、アミオダロン、quinorinone誘導体(vesnarinone,他)、methanesulfonailide系薬物(E-4031,ソタロール,他)の心筋Kチャネルに対する抑制様式を、遺伝子発現を介したチャネル蛋白の調節機構の面や薬剤の構造に基づく分子生物学的な作用機序の面から解明し、有効な薬物開発の手がかりの追求を試みた。
その結果、vesnarinoneについてはそのHERGチャネルに対する薬物結合解離に関する新しい知見を得ることができた。すなわち、IKr電流をコードするherg遺伝子と不活性化を示さないその変異遺伝子(S631A)をアフリカツメガエル卵母細胞に強制発現させ、3-5日後に全細胞電流を観察しvesnarinoneの膜電位依存性の作用を検討した。そしてvesnarioneはherg電流を活性化状態のチャネルに結合して抑制し、静止状態で薬物が解離することを明らかにした。さらに1)単一イオンチャネルの電流計測 2)細胞内外からの受容体到達経路に基づく薬物作用の解明を試みたが時間的余裕がなく、終了することはできなかった。以上の研究成果の一部は、日本循環器学会総会、米国生物物理学会にて発表された。

Research Products

• [Publications] KAMIYA Kaichiro,GUO Weinong,YASUI Kenji,TOYAMA Junji: "Hypoxia inhibits the changes in action potentials and ion channels during primary culture of neonatal rat ventricular myocytes."Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 31. 1591-1598 (1999)
• [Publications] CHENG Jianhua,NIWA Ryoko,KAMIYA Kaichiro,et al.: "Carvedilol blocks repolarizing K+ currents and the L-type Ca2+ current in rabbit ventricular myocytes."European Journal of Pharmacology. 376. 189-201 (1999)
• [Publications] CHENG Jianhua,KAMIYA Kaichiro,LIU Weiran,TSUJI Yukiomi,et al.: "Heterogeneous distribution of the two components of delayed rectifier K+ current: a potential mechanism of the proarrhythmic effects of methanesulfonanilide class III agents."Cardiovascular Research. 43. 135-147 (1999)
• [Publications] LEE Jong-Kook,NISHIYAMA Atsushi,KAMBE Fukushi,SEO Hisao,TAKEUCHI Susumu,KAMIYA Kaichiro: "Downregulation of voltage-gated K+ channels in rat heart with right ventricular hypertrophy"American Journal of Physiology. 277. 1725-1731 (1999)
• [Publications] KADA Kenji,YASUI Kenji,NARUSE Kenji,KAMIYA Kaichiro,et al.: "Orientation change of cardiocytes induced by cyclic stretch stimulation: Time dependency and involvement of protein kinases"Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 31. 247-259 (1999)
• [Publications] LIU Weiran,YASUI Kenji,ARAI Akio,KAMIYA Kaichiro,et al.: "Beta-adrenergic modulation of L-type Ca2+-channel currents in early-stage embryonic mouse heart."American Journal of Physiology. 276. 608-613 (1999)
• [Publications] GUO Weinong,KAMIYA kaichiro,YASUI kenji,KODAMA Itsuo,TOYAMA Junji: "Paracrine hypertrophic factors from cardiac non-myocyte cells downregulate the transient outward current density and Kv4.2 K+ channel expression in cultured rat cardiomyocytes"Cardiovascular Research. 41. 157-165 (1999)
• [Publications] 神谷 香一郎: "頻脈性不整脈の電気生理学的機序"Heart View. 5 (1999)
• [Publications] 神谷 香一郎: "循環器病への挑戦シリーズXIII,「心房細動の最近の話題」"ライフメディコム. 13 (1999)